Ilmuwan menemukan cara menghapus memori sel untuk memprogram ulangnya menjadi sel punca

• Tim peneliti Australia mengembangkan pemrograman ulang TNT untuk mengembalikan sel somatik manusia ke keadaan yang lebih mirip sel punca embrionik, menargetkan salah satu tantangan lama dalam kedokteran regeneratif
• Proses pembuatan sel punca pluripoten terinduksi (iPS) yang ada saat ini dapat menyisakan memori epigenetik dan kelainan dari sel asal, yang dapat menyebabkan perbedaan fungsi dibandingkan sel punca embrionik
• Metode TNT meniru reset epigenom pada perkembangan embrio awal, dengan menambahkan tahap reset baru pada titik saat kelainan muncul selama pemrograman ulang
• Sel TNT-iPS secara molekuler dan fungsional lebih dekat dengan sel punca embrionik manusia dibandingkan sel iPS konvensional, serta lebih baik berdiferensiasi menjadi sel seperti progenitor saraf
• Metode ini berpotensi meningkatkan standar terapi sel dan riset biomedis, tetapi mekanisme molekuler yang tepat di balik kelainan epigenom iPS dan koreksinya masih memerlukan penelitian lebih lanjut

---

Masalah yang ingin diatasi oleh pemrograman ulang TNT

• Dalam makalah Nature, tim peneliti Australia mengungkap metode pemrograman ulang baru yang membuat sel manusia lebih mirip sel punca embrionik
• Sejak pertengahan 2000-an, diketahui bahwa sel somatik dewasa non-reproduktif juga dapat diprogram ulang secara artifisial ke keadaan yang mirip sel punca embrionik
• Dengan mengubah sel somatik manusia seperti sel kulit menjadi sel punca pluripoten terinduksi (iPS), peneliti dapat menghasilkan secara praktis tanpa batas sel mirip sel punca embrionik untuk pemodelan penyakit, penyaringan obat, dan terapi berbasis sel
• Namun, pemrograman ulang konvensional dapat meninggalkan memori epigenetik dari keadaan sel somatik asal serta kelainan epigenetik lain pada sel iPS
  • Perbedaan ini menciptakan kesenjangan fungsi antara sel iPS dan sel punca embrionik yang ingin ditirunya
  • Perbedaan tersebut juga dapat berlanjut pada sel terspesialisasi yang diturunkan dari sel iPS, sehingga membatasi cakupan pemanfaatannya

Cara kerja metode TNT dan hasil penelitian

• Transient-naive-treatment (TNT) reprogramming meniru reset epigenom sel yang terjadi pada perkembangan embrio yang sangat awal
• Tim peneliti menganalisis bagaimana epigenom sel somatik berubah sepanjang proses pemrograman ulang, lalu mengidentifikasi kapan kelainan epigenetik mulai muncul
  • Setelah itu, mereka merancang tahap reset epigenom baru untuk menghindari kelainan dan menghapus memori sel
• Sel TNT-iPS manusia yang baru dibuat lebih dekat ke sel punca embrionik manusia dibandingkan sel iPS dari metode konvensional
  • Baik karakteristik molekuler maupun karakteristik fungsionalnya lebih mirip
  • Diferensiasi ke berbagai jenis sel seperti progenitor saraf juga berlangsung lebih baik daripada pada sel iPS metode standar
• Metode TNT berpotensi mengurangi masalah yang muncul dalam pembuatan sel iPS konvensional, sehingga dapat meredakan dampak yang jika dibiarkan dalam jangka panjang bisa merugikan terapi sel
• Mekanisme molekuler yang tepat tentang bagaimana kelainan epigenom iPS muncul dan diperbaiki masih belum sepenuhnya diketahui, sehingga penelitian lanjutan masih diperlukan
• Makalah lengkapnya dapat dilihat di Transient naive reprogramming corrects hiPS cells functionally and epigenetically

[GN⁺]

Komentar Hacker News

• Ini penelitian yang sangat menarik. Judulnya agak kurang tepat; ringkasnya, cara membuat induced pluripotent stem cells (iPSC) dari sel manusia non-sel-punca memang sudah diketahui, tetapi sel-sel itu belum bekerja “seperti sel punca” sebaik embryonic stem cells (ESC)
  Inti makalah ini bukanlah menyajikan cara baru untuk membuat sel punca, melainkan melihat faktor epigenetik yang membuat iPSC tidak berperilaku seperti ESC, menemukan perbedaan dan anomali pada pola epigenetik tertentu, lalu mengembangkan teknik untuk mengatur ulang anomali itu agar sel berfungsi lebih baik
  Sebagai tambahan, DNA mengodekan protein dan RNA, tetapi alasan mengapa sel kulit dan neuron bisa berbeda meski semua sel memiliki DNA yang sama adalah karena ada lapisan yang mengatur gen mana yang diekspresikan, seberapa banyak, dan dalam bentuk apa. Jika keadaan regulasi seperti ini diteruskan lintas generasi sel, itu disebut epigenetika
  Dugaan pribadi saya: ini sangat menarik untuk membuat iPSC riset menjadi lebih baik, tetapi dampaknya terhadap penggunaan medis masih belum jelas. iPSC pada dasarnya mirip sel kanker yang harus ditangani dengan sangat hati-hati, sehingga memasukkannya ke tubuh manusia terasa berisiko, dan makalah ini juga tidak menawarkan cara baru untuk menghasilkan sel punca. Namun, jika pemrograman ulang menjadi lebih baik, sel mungkin lebih mudah dikendalikan dan berpotensi lebih aman atau lebih fungsional

  • iPSC berguna ketika ingin bereksperimen dengan jenis sel yang sulit didapat. Misalnya, sel otak sulit diperoleh dengan melubangi kepala seseorang untuk mengambil sampel, tetapi memakai iPSC yang berasal dari sel kulit atau sel lemak jauh lebih mudah
    Tentu saja iPSC bukan sel yang benar-benar diinginkan, melainkan model sel, tetapi biasanya sering lebih baik daripada lini sel terabadi atau jaringan dari jenazah
  • Mengambil sebagian sel lemak dari liposuction lalu mengubahnya secara kimiawi dan mekanis di tabung reaksi menjadi iPSC tampak hampir seperti proses pabrik. Gambarnya seperti laboratorium pembuat ekstasi rumahan di garasi era 90-an, lalu sel itu disuntikkan kembali ke tubuh
    Ini bukan sesuatu yang bisa dilakukan tubuh sendiri, dan juga merupakan salah satu pendekatan yang dipakai dalam terapi kanker untuk memperbanyak sel imun. Sebagai catatan, melatonin meningkatkan pelepasan sel punca dari sumsum tulang, jadi tampaknya penting juga untuk tidur cukup sepanjang hidup

• Membayangkan proses perkembangan sel bisa sepenuhnya dibalik adalah lompatan yang cukup besar, tetapi mungkin saja. Kalimat kunci yang perlu diperhatikan dalam riset ini adalah bagian bahwa “Profesor Polo mengatakan mekanisme molekuler yang tepat dari kelainan epigenom iPS dan koreksinya belum sepenuhnya diketahui, dan diperlukan penelitian tambahan untuk memahaminya”
  Presisi programatik yang terlibat dalam reproduksi manusia atau mamalia itu benar-benar luar biasa. Satu sel dari laki-laki XY dan satu sel dari perempuan XX bergabung menjadi satu zigot yang layak hidup, dan satu sel itu memuat semua informasi yang diperlukan untuk berkembang menjadi kanguru, paus, manusia, atau tikus mondok telanjang
  Banyak bagian dari proses perkembangan berkaitan dengan penonaktifan selektif wilayah besar genom. Misalnya, neuron tidak membutuhkan banyak hal yang diperlukan sel jantung. Penelitian ini menyatakan bahwa penonaktifan selektif semacam itu dapat dibalik, tetapi kita belum benar-benar tahu bagaimana hal itu terjadi pada tingkat struktur molekuler
  Pada akhirnya ini mengarah pada gagasan bahwa struktur tiga dimensi genom penting di berbagai lapisan, tetapi tampaknya belum banyak cara yang baik untuk menganalisisnya secara eksperimental dengan benar

• Rasanya kita sudah cukup dekat dengan terobosan besar di bidang umur panjang. Dengan sel punca, hal seperti ini juga menjadi mungkin
  “Cakupan perubahan akibat serangan jantung terlalu besar untuk diperbaiki sendiri oleh jantung atau untuk mencegah kerusakan tambahan. Namun terapi sel punca berdiferensiasi jantung membalikkan sepenuhnya atau sebagian dua pertiga perubahan yang dipicu penyakit, dan 85% dari semua kategori fungsi sel yang terdampak penyakit merespons positif terhadap terapi,” kata Andre Terzic dari Mayo Clinic Center for Regenerative Medicine
  https://newsnetwork.mayoclinic.org/discussion/mayo-clinic-re...

  • Klaim bahwa kita “dekat” dengan suatu terobosan melalui sel punca sudah terus terdengar setidaknya 15 tahun, tetapi setiap kali biasanya tidak berjalan baik atau berakhir ke arah memicu kanker karena masalah seperti tumorigenisitas dan imunogenisitas
    Sulit dipercaya sampai melihatnya langsung
  • Hal yang mungkin paling tidak kita butuhkan saat ini adalah orang hidup lebih lama

• Apa artinya?

  • Pekerjaan yang diperlukan untuk mendapatkan hasil yang diinginkan jauh berkurang. Ini bisa mengarah ke perbaikan jaringan nonbedah, penggantian, dan peremajaan

• Ini ada di bagian atas halaman utama tetapi tidak ada komentar, jadi sepertinya orang awam seperti saya mempostingnya sambil berharap ini kemajuan yang berarti. Akan bagus kalau ada yang bisa menjelaskan arti penting sebenarnya

  • Dari sudut pandang awam, sel punca seperti tanah liat. Sangat berguna
    Dengan memahami detail seperti ini, suatu saat mungkin kita bisa mengatur ulang tubuh kita untuk memperpanjang umur secara drastis, atau memiliki tubuh yang lebih baik bahkan setelah menua
    Satu langkah ini mungkin tidak langsung masuk ke prosedur medis, tetapi kita sedang mengurai pengetahuan dasar yang kelak akan kita tangani, dan kita belum tahu seberapa besar kekuatannya. Menurut saya penuaan manusia, umur panjang, dan biomedis adalah pekerjaan yang paling penting
  • Saya sudah menambahkan ringkasan kasar dan semoga membantu: https://news.ycombinator.com/item?id=37287128
  • Seperti biasanya, isi makalah jauh lebih hati-hati daripada siaran pers, tetapi kalimat dalam kesimpulan ini menunjukkan manfaat potensialnya. Isinya bahwa reset sel punca somatik yang selama ini menjadi hambatan untuk diterjemahkan menjadi terapi nyata bisa dibuat skalabel dan praktis
    “Our work shows that TNT reprogramming is a practical and scalable approach to overcome these intrinsic characteristics of hiPS cells, which is important for the clinical delivery of this technology.”
  • Jika punya sel punca, secara teori kita bisa memprogramnya untuk berdiferensiasi menjadi jenis sel apa pun. Jadi regenerasi jaringan, perbaikan kerusakan, pembuatan paru-paru atau hati baru, dan sebagainya bisa menjadi mungkin
  • Sel punca memiliki pluripotensi, sehingga dapat memiliki lebih dari satu nasib perkembangan. Jika sudah lebih lanjut, kemungkinannya menyempit ke jenis sel tertentu
    Terapi sel punca lama harus melalui proses seleksi yang luas untuk mendapatkan sel yang akan berkembang sesuai target terapi
    Jika nasib yang sudah ditentukan dapat dihapus, prosesnya akan jauh berkurang, dan kita bisa membuat sel punca yang pada dasarnya universal atau hampir universal, yang nasibnya ditentukan oleh jaringan sekitar dan sinyal difusi

• Akhirnya kalaupun kita menemukan cara menghentikan penuaan, rasanya saat itu saya sudah berusia 90-an, jadi agak disayangkan

  • Untungnya, cara membalikkan penuaan juga sedang diteliti. Mungkin lebih mudah memperbaiki kerusakan secara berkala daripada mencegah kerusakan terjadi sejak awal