- Cu(ATSM), yang memulihkan pompa pembuangan limbah di sawar darah-otak, secara signifikan mengurangi protein Alzheimer beracun dan meningkatkan memori spasial jangka panjang dalam percobaan laboratorium
- Pada Alzheimer, amyloid beta menumpuk, dan pompa P-glycoprotein yang membuangnya ke aliran darah melemah sehingga protein beracun terjebak di otak
- Dalam model Alzheimer, Cu(ATSM) meningkatkan jumlah pompa pembuangan P-gp sebesar 24,1%, mengurangi amyloid beta beracun sebesar 42% selama 56 hari, dan meningkatkan pembelajaran spasial hampir 44%
- Senyawa tembaga ini memiliki sifat anti-inflamasi dan neuroprotektif, serta sudah pernah mencapai tahap uji klinis untuk penyakit seperti Parkinson’s dan ALS, sehingga memiliki potensi besar untuk transisi ke uji klinis pada manusia
- Jalur pasti bagaimana protein keluar dari otak ke aliran darah masih sedang dilacak, dan hasil ini menjadi dasar untuk mengeksplorasi terapi biometal yang menargetkan disfungsi vaskular dan kehilangan memori pada Alzheimer
Temuan utama
- Obat yang mengantarkan tembaga ke otak secara signifikan mengurangi protein Alzheimer beracun dan meningkatkan memori spasial jangka panjang dalam percobaan laboratorium
- Cu(ATSM) memulihkan pompa pembuangan limbah penting di sawar darah-otak, membuka kemungkinan pendekatan terapi baru yang menargetkan disfungsi neurovaskular
- Terapi ini bekerja pada pembuluh darah otak untuk menurunkan kadar protein beracun dan menghasilkan manfaat perilaku
Struktur pembuangan protein Alzheimer
- Alzheimer berkembang akibat penumpukan protein beracun bernama amyloid beta
- Dalam kondisi normal, otak membuang amyloid beta ke aliran darah melalui sawar darah-otak
- Pada Alzheimer, pompa P-glycoprotein atau P-gp melemah secara signifikan, sehingga pembuangan terhambat dan protein beracun terjebak di otak
Hasil eksperimen Cu(ATSM)
- Cu(ATSM) meningkatkan jumlah pompa pembuangan P-gp sebesar 24,1% dalam model Alzheimer
- Hasil ini menunjukkan bahwa pemulihan sawar darah-otak terkait dengan penurunan protein beracun dan perbaikan fungsi kognitif
- Setelah 56 hari pengobatan, amyloid beta beracun berkurang 42%
- Dalam periode yang sama, pembelajaran spasial meningkat hampir 44%
Potensi transisi klinis dan pertanyaan yang tersisa
- Cu(ATSM) adalah senyawa tembaga dengan sifat anti-inflamasi dan neuroprotektif
- Senyawa ini sudah pernah mencapai tahap uji klinis untuk penyakit seperti Parkinson’s dan ALS
- Karena sudah melalui evaluasi keamanan pada penyakit lain, senyawa ini memiliki potensi besar untuk lebih cepat beralih ke uji klinis pada manusia
- Ada bukti klinis bahwa pengurangan beban amyloid berkaitan dengan perbaikan hasil fungsional, sehingga memperkuat alasan untuk menguji obat ini pada Alzheimer dengan gejala awal
Mekanisme pembersihan dan penelitian berikutnya
- Cu(ATSM) mengurangi penumpukan amyloid, tetapi jalur biologis pasti yang dilalui protein saat meninggalkan otak masih terus diteliti
- Selain memulihkan sawar darah-otak, terapi tembaga juga mungkin membantu mikroglia, yaitu sel imun otak, untuk menelan dan memecah plak beracun
- Penelitian selanjutnya akan berfokus pada pelacakan mekanisme pembersihan pasti saat protein keluar dari otak ke aliran darah
- Hasil ini menjadi dasar bahwa terapi biometal seperti Cu(ATSM) dapat menanggapi disfungsi vaskular dan kehilangan memori pada Alzheimer
Pentingnya bagi kesehatan masyarakat
- Alzheimer dan bentuk demensia lainnya adalah masalah kesehatan global yang terus membesar
- Demensia baru-baru ini melampaui penyakit arteri koroner sebagai penyebab utama kematian di Australia
- Dengan angka kematian yang terus meningkat dan populasi yang menua, terapi efektif untuk menghentikan penurunan kognitif menjadi sangat penting
1 komentar
Komentar Hacker News
Saya skeptis terhadap hipotesis bahwa Alzheimer’s disebabkan oleh penumpukan protein beracun bernama amyloid beta
Meminjam ungkapan Derek Lowe, terapi yang menargetkan amyloid tampaknya bukan jawaban untuk pengobatan Alzheimer’s; pada awal 1990-an hipotesis itu memang terlihat sangat meyakinkan, tetapi selama 35 tahun setelahnya terapi yang menargetkan mekanisme amyloid terus gagal
Menurut saya, ini sudah jauh melampaui sekadar ketekunan, optimisme, atau mencoba berkali-kali, dan kita benar-benar perlu pendekatan lain — https://www.science.org/content/blog-post/anti-amyloid-antib...
Secara akal sehat memang terdengar masuk akal, tetapi akal sehat sering kali bukan panduan yang baik untuk memahami cara kerja tubuh manusia
Saya tidak punya kepentingan langsung dalam perdebatan ini dan tidak terlalu ingat detailnya, tetapi saya pernah membaca tulisan pembelaan hipotesis amyloid yang menarik. Jika ingin melihat sudut pandang sebaliknya, ini layak dibaca: https://www.astralcodexten.com/p/in-defense-of-the-amyloid-h...
Terapi ini mungkin saja efektif, tetapi belum jelas apakah penghilangan protein amyloid beta adalah mekanisme sebenarnya atau hanya akibat sampingan
Jika terapi ini tampak efektif, itu lebih utama daripada perdebatan soal mekanisme pastinya
Tentu saja, bagi peneliti di bidang ini perdebatan itu penting, dan jenis Alzheimer’s lain mungkin memiliki mekanisme berbeda, serta obat ini sebenarnya bisa saja menargetkan hal lain
Namun dari sudut pandang orang luar, yang utama adalah adanya terapi yang benar-benar efektif, bukan alasan mengapa ia bekerja
Singkatnya, ada peneliti yang menerbitkan gambar yang dimanipulasi untuk mendukung hipotesis mereka sendiri, sehingga hipotesis amyloid berujung menjadi jalan buntu
Orang-orang tampaknya lebih bereaksi terhadap siaran pers daripada penelitian yang sebenarnya
Membahas plak beta amyloid tidak otomatis berarti riset ini pasti gagal. Plak itu ada dan nyata
Hanya saja, seperti batu nisan tidak menciptakan pemakaman, plak itu memang sangat terkait dengan Alzheimer’s tetapi kemungkinan besar bukan hubungan sebab-akibat mekanistis langsung seperti yang kita harapkan
Kalimat “Alzheimer’s disease (AD) adalah penyakit neurodegeneratif umum yang ditandai oleh akumulasi peptida amyloid-beta (Aβ) di otak” bisa saja benar, tetapi itu tidak berarti adanya mekanisme tertentu
Kita bisa membersihkan limbah tertentu, atau memperbaiki aliran limbah itu sendiri. Masalahnya bisa jadi bukan produk tertentu melainkan limbah secara umum, atau bahkan mungkin aliran limbah itu sendiri bukan masalahnya
Penelitian ini tampaknya menunjukkan bukti pemulihan aliran limbah melalui produk limbah yang sudah dikenal. Namun itu tetap tidak memastikan apakah limbah tertentu itulah masalahnya atau bukan, ataupun apakah aliran ini akan menghilangkan cukup banyak limbah
Memang sudah banyak obat yang mencoba memperbaiki aliran limbah dengan cara serupa sehingga ada alasan untuk ragu, tetapi hanya karena penelitian ini menyebut plak beta amyloid bukan berarti harus langsung ditolak
Orang-orang di komentar ini yang berkata “hipotesis amyloid beta salah, jadi ini tidak mungkin berhasil” tampaknya melewatkan bahwa terapi ini bukan sekadar menghilangkan protein AB dengan obat, melainkan menargetkan proses perantara kunci dalam kesehatan otak secara menyeluruh
Blood-brain barrier alami dan mekanisme pembuangan limbah vaskular tampaknya mengalami penurunan seiring waktu, termasuk dalam hal pengaturan neuroinflamasi. Ini juga cocok dengan penjelasan bahwa ada perbaikan pada Parkinson’s dan ALS
Saya tidak menganggap Alzheimer’s memiliki satu akar penyebab tunggal, terutama kecuali beberapa kasus genetik tertentu. Ini bukan obat mujarab, tetapi tampaknya bisa membantu sebagian proses penting yang terlibat dalam kerusakan
Kualitas dan kuantitas tidur, pola makan, olahraga, infeksi, paparan lingkungan, stres, dan genetika semuanya kemungkinan besar berkontribusi
Meski begitu, pembuangan limbah dan neuroinflamasi tampak seperti proses kunci dalam perkembangan patologi, dan memperbaiki pembuangan limbah vaskular alami adalah titik awal yang logis untuk mencari setidaknya perbaikan kecil pada progresi dan gejala
Sebagai analogi, jika seseorang memasukkan serbuk logam ke dalam mesin, filter oli yang lebih baik tidak akan mencegah semua kerusakan atau menghentikan seluruh proses akibat serbuk itu dimasukkan. Namun jika serbuk itu disaring sebelum terus bersirkulasi dan menyebabkan lebih banyak kerusakan, dampaknya bisa dikurangi
Memperbaiki pembuangan limbah vaskular mungkin hanya bagian kecil dari teka-teki, seperti tekanan oli dan filtrasi yang baik, tetapi bukan berarti tidak relevan hanya karena itu tidak menghentikan penyebab tingkat atas
Kabar baik, untuk tikus
Ini memang belum sampai ke uji klinis pada manusia, tetapi karena keamanannya sudah dievaluasi pada penyakit lain, ada kemungkinan pengujiannya bisa bergerak cepat
“Senyawa ini sudah menjalani evaluasi keamanan pada penyakit lain, sehingga memiliki potensi besar untuk cepat dialihkan ke uji pada manusia.”
Ini berpotensi membantu pasien, dan juga kita semua
Litium juga menunjukkan efektivitas pada tikus
https://otd.harvard.edu/news/could-lithium-explain-and-treat...
Ibu saya menderita Alzheimer onset dini
Kita masih tahu sangat sedikit tentang penyakit ini, dan pilihan pengobatan saat ini pun sangat kontroversial. Khasiat obat-obatan yang menghilangkan plak amiloid dari otak juga meragukan, dan kondisi pasien tetap memburuk
Yang membuat Alzheimer sulit adalah karena ini bukan satu penyakit yang seragam, melainkan memiliki beberapa subtipe
Karena ibu saya mengidap penyakit ini, saya diberi tahu bahwa saya bisa menjalani tes genetik. Ada beberapa gen yang meningkatkan risiko, tetapi jika memiliki PSEN1, katanya seseorang 100% akan mengalami Alzheimer onset dini pada suatu saat
Saya masih memikirkan apakah saya ingin mengetahuinya
Saya benar-benar berharap akan muncul pengobatan yang nyata untuk penyakit mengerikan ini. Alzheimer onset dini sangat mengerikan, dan sulit membayangkan otak tidak lagi berfungsi dengan semestinya
Kalau saya ingat dengan benar, PSEN1 terkait dengan Alzheimer yang muncul sangat dini, seperti akhir usia 30-an atau awal 40-an
Ayah saya mengalami Alzheimer sepenuhnya pada usia 65, dan penurunan kognitif serius mulai pada usia 63, yang bagi kami juga terasa sangat dini
Ayah saya tidak memiliki biomarker Alzheimer dalam tes genetik lengkap. Hati saya bersama Anda dan keluarga Anda
Kebanyakan orang belum pernah mendengarnya, jadi dengan niat baik mereka merespons hal-hal seperti, “Kalau beruntung, mungkin saja tidak terdampak!”
Sangat menyedihkan mendengar situasi yang Anda alami dengan ibu Anda. Ayah mertua saya menderita penyakit ini dan terus memburuk selama 16 tahun, lalu meninggal setahun lalu pada usia 64
Sangat mengerikan melihat seseorang yang sangat brilian perlahan kehilangan kemampuan dan fungsinya, dan pada akhirnya bahkan tidak lagi mengenali keluarganya sendiri
Dua anaknya membawa mutasi itu, dan untungnya istri saya tidak. Semua orang berharap perawatan yang lebih baik akan menjadi mungkin bagi mereka
Kemungkinan tidak akan merugikan, sambil tetap ada kemungkinan membantu, dan pada model tikus memang terbukti efektif
Di beberapa wilayah dunia, orang dianjurkan menyimpan air minum dalam wadah tembaga
Saya jadi penasaran apakah komunitas-komunitas ini menemukan sesuatu tentang manfaat kesehatan dari asupan tembaga dalam jumlah kecil
Alasannya sama seperti pelapisan tembaga yang secara tradisional digunakan pada lambung kapal, dan mengapa banyak cat antikotor masih memakai tembaga hingga sekarang. Ada sifat antimikroba, tetapi pada saat yang sama juga ada toksisitas
Saya rasa toksisitas hati mungkin agak menjadi masalah pada dosis dalam penelitian ini
Obat ini pernah diuji pada dosis yang lebih rendah untuk penyakit lain, tetapi di atas 72mg mulai muncul masalah
Jika dikonversi secara kasar, penelitian ini tampaknya menginginkan lebih dari 170mg
Mungkin ada cara untuk mengakali masalah khusus ini
Apa pun yang bisa memperbaiki masalah perpipaan di otak akan saya sambut
Seiring waktu, semuanya rusak. Kalau ini benar-benar bisa memperbaiki semacam masalah perpipaan, itu hebat
Tentu saja, kemungkinan besar akan muncul masalah perpipaan lain di level bawahnya, tetapi kita harus menanganinya satu per satu
Makalah terkait tentang kelemahan hipotesis plak amiloid sudah terbit lebih dari 10 tahun lalu: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4207354/
Banyak orang yang tidak mengalami demensia juga menunjukkan plak amiloid di otaknya saat diautopsi
Setelah selama puluhan tahun mengejar teori plak amiloid yang sederhana, kini pandangan bahwa ada banyak penyebab yang saling terkait lebih diterima
Artikel ini nyaris sampai pada tingkat tidak bertanggung jawab