Hadiah Nobel Kimia: Desain Protein Komputasional dan Prediksi Struktur Protein

• Hadiah Nobel Kimia 2024 diberikan atas pencapaian dalam merancang protein—alat kimia kehidupan—dengan komputer dan memprediksi strukturnya
• Separuh hadiah diberikan kepada David Baker dari University of Washington dan Howard Hughes Medical Institute, sementara separuh sisanya dibagikan bersama kepada Demis Hassabis dan John Jumper dari Google DeepMind
• Pada 2003, Baker merancang protein baru yang berbeda dari protein yang sudah ada, lalu memperluasnya ke pembuatan protein yang dapat digunakan untuk obat, vaksin, nanomaterial, dan sensor kecil
• Hassabis dan Jumper merilis AlphaFold2 pada 2020, membuka terobosan untuk masalah sulit berusia 50 tahun dalam memprediksi struktur tiga dimensi protein dari urutan asam amino
• AlphaFold2 telah digunakan untuk memprediksi struktur hampir 200 juta protein, dimanfaatkan oleh lebih dari 2 juta orang di 190 negara, dan berdampak pada riset resistansi antibiotik serta enzim pengurai plastik

---

Penerima Hadiah Nobel Kimia 2024

• Akademi Ilmu Pengetahuan Kerajaan Swedia memutuskan untuk menganugerahkan Hadiah Nobel Kimia 2024 kepada tiga peneliti yang menangani prediksi struktur dan desain protein
  • David Baker: menerima separuh hadiah atas jasanya dalam “desain protein komputasional”
  • Demis Hassabis dan John Jumper: bersama-sama menerima separuh sisanya atas jasa dalam “prediksi struktur protein”
• Ketiga penerima penghargaan ini menangani masalah inti dalam riset protein dengan cara menciptakan protein baru atau memprediksi struktur yang kompleks
• Protein mengendalikan dan menjalankan reaksi kimia yang menjadi dasar kehidupan, serta juga berfungsi sebagai hormon, molekul sinyal, antibodi, dan komponen penyusun jaringan
• Heiner Linke, anggota Komite Nobel Kimia, menggambarkan satu penemuan sebagai “pembangunan protein yang menakjubkan”, dan penemuan lainnya sebagai terwujudnya “mimpi berusia 50 tahun” untuk memprediksi struktur protein dari urutan asam amino

Pencapaian desain protein dan AlphaFold2

• Protein umumnya tersusun dari 20 jenis asam amino yang dapat dipandang sebagai komponen penyusun kehidupan
• Pada 2003, David Baker berhasil menggunakan komponen ini untuk merancang protein baru yang berbeda dari protein mana pun yang sebelumnya telah diketahui
  • Sejak itu, kelompok risetnya telah menciptakan berbagai protein, termasuk yang dapat digunakan untuk obat, vaksin, nanomaterial, dan sensor kecil
• Prediksi struktur protein adalah masalah memprediksi struktur tiga dimensi yang terbentuk ketika asam amino terhubung menjadi rantai panjang lalu terlipat
  • Struktur tiga dimensi ini sangat menentukan fungsi protein
  • Sejak 1970-an, para peneliti telah berupaya memprediksi struktur protein dari urutan asam amino, tetapi lama sekali hal ini tetap menjadi masalah yang sangat sulit
• Demis Hassabis dan John Jumper merilis model AI bernama AlphaFold2 pada 2020
  • Melalui AlphaFold2, struktur hampir 200 juta protein yang telah diidentifikasi peneliti dapat diprediksi
  • Sejak dirilis, lebih dari 2 juta orang di 190 negara telah menggunakan AlphaFold2
  • Contoh pemanfaatannya mencakup pemahaman tentang resistansi antibiotik dan pembuatan citra enzim yang dapat menguraikan plastik
• Hadiah Nobel bernilai 11 juta krona Swedia, dengan separuh diberikan kepada David Baker, dan separuh sisanya dibagikan bersama kepada Demis Hassabis dan John Jumper
• Bacaan lanjutan
  • Popular science background: They have revealed proteins’ secrets through computing and artificial intelligence(pdf)
  • Scientific background: Computational protein design and protein structure prediction(pdf)

[GN⁺]

Pendapat di Hacker News

• Secara umum saya tidak sependapat dengan komentar-komentar di sini yang mengatakan masih terlalu dini memberi Nobel untuk AlphaFold.
  Saya berada di dunia akademia biotek, dan ini sudah mengubah banyak hal; masalah pelipatan protein memang belum “terpecahkan”, tetapi dalam biologi tidak ada masalah yang benar-benar terselesaikan sepenuhnya.
  Dibandingkan dengan Nobel biologi/kimia sebelumnya seperti CRISPR, reseptor sentuhan, quantum dot, dan click chemistry, menurut saya dampak AlphaFold sudah mencapai tingkat yang memadai.

  • Ini juga membuktikan bahwa model deep learning adalah pendekatan yang valid dalam bioinformatika.
    AlphaFold punya cacat dan keterbatasan, tetapi ia bisa memecahkan struktur protein sembarang dalam beberapa menit di perangkat keras umum, sedangkan pendekatan sebelumnya seperti ini: https://en.wikipedia.org/wiki/Folding@home
    Kesenjangan antara riset biologi dan bioteknologi terletak pada fakta bahwa dalam bioteknologi, ukuran ruang solusi yang mungkin serta waktu dan sumber daya untuk mempersempitnya adalah pendorong utama biaya pengembangan produk.
    Pada akhirnya, sering kali lebih bernilai mendapatkan jawaban yang kira-kira benar dengan cepat dan murah daripada mendapatkan jawaban yang benar tetapi lambat.
  • Setuju. Arah dampaknya terlalu banyak untuk disebutkan semua, tetapi salah satu dampak paling langsung adalah penggunaannya dalam kristalografi protein.
    Setelah AlphaFold2, banyak calon kristalografer menata ulang jalur karier mereka, dan yang lain mulai menggunakannya untuk molecular replacement demi memecahkan masalah fase dalam kristalografi.
    Berkat model AF2, struktur kristal baru bisa ditafsirkan dari data yang sudah diukur beberapa tahun sebelum AF2 dirilis.
  • Ada dua alasan mengapa menurut saya ini tidak terlalu dini.
    Pertama, sudah 6 tahun sejak AlphaFold pertama kali menang di CASP pada 2018, dan itu tidak jauh berbeda dari 8 tahun antara makalah pertama CRISPR pada 2012 dan Nobel pada 2020.
    Kedua, AlphaFold hanya setengah dari penghargaan ini; setengah lainnya diberikan untuk karya Rosetta dan RoseTTAFold milik David Baker yang berlanjut sejak 1990-an.
  • Setuju. Bagi orang di luar biotek, pelipatan protein sudah lama menjadi cawan suci, dan AlphaFold menandai lompatan besar.
    Ini mirip dengan menemukan cara dalam ilmu komputer untuk mereduksi NP menjadi P; meski bukan solusi lengkap, lompatan seperti itu sangat besar.
  • CRISPR digunakan luas dan sudah ada terapi yang disetujui berdasarkan teknologi itu; TV yang memakai quantum dot benar-benar bisa dibeli, dan click chemistry juga punya banyak aplikasi seperti bioconjugation.
    Namun menurut saya AlphaFold belum menunjukkan dampak pada level seperti itu.
    Banyak perusahaan farmasi dan startup desain obat mencoba menerapkan metode-metode ini, tetapi saya rasa masih terlalu dini untuk menilai dampak akhirnya.

• Saya tidak menyangka David Baker akan masuk daftar, dan mengira hanya Demis dan John yang akan ada, tetapi ini sungguh menggembirakan. David adalah orang yang hebat.
  Sekitar tahun 2000, saya pernah duduk bersama David di CASP, kompetisi prediksi struktur protein dua tahunan, dan mengatakan bahwa pada akhirnya machine learning akan menggantikan manusia dalam prediksi struktur.
  Saat itu Rosetta sudah menjadi alat prediksi dan desain struktur terdepan, tetapi penuh dengan fitur dan pengoptimal yang dikodekan manual secara ad hoc.
  Ia tertawa dan tampak ragu, lalu mengatakan bahwa setiap kali model Rosetta diperbarui dengan struktur PDB yang lebih baru, prediksinya justru memburuk.
  Namun Komite Nobel harus berhenti menyebut prediksi struktur protein sebagai “pelipatan protein”.

  • Model dan alat untuk kompetisi CASP adalah contoh kasus yang bergerak melalui ruang solusi selambat gletser lalu terjebak di minimum lokal.
    Sulit berbicara tentang Rosetta, tetapi alat rekan-rekan lab saya juga cukup sukses hingga sering berada tepat di belakang lab Baker, dan kami bergulat dengan masalah adanya suku-suku yang secara fisik mustahil atau aneh dalam model paling sukses.
    Misalnya, salah satu model pelipatan yang sangat sukses memiliki tanda interaksi hidrofobik dan sebagian interaksi elektrostatik yang terbalik.
    Secara fisik itu tidak masuk akal, tetapi prediksinya lebih baik daripada model pesaing, sehingga sulit keluar dari situ karena peringkat CASP-nya bagus.
  • Karya awal Baker, tepatnya karya yang mendahului AlphaFold, meletakkan dasar bahwa dengan membiarkan orang tanpa pengetahuan latar memecahkan pelipatan, metode heuristik kemungkinan besar lebih baik untuk prediksi struktur daripada medan gaya fisik dan metode ab initio/DFT.
    Prediksi struktur berbasis kecerdasan buatan pada akhirnya juga bisa dilihat sebagai pelipatan protein heuristik.
  • David Baker memang harus masuk. Pekerjaannya dalam desain protein saja sudah terobosan, dan saya selalu menganggap ia suatu hari akan mendapatkannya.
    Masalahnya bukan apakah ia akan mendapatkannya, melainkan kapan.

• Demis Hassabis memiliki riwayat yang benar-benar menarik dan tidak biasa untuk seorang peraih Nobel https://en.wikipedia.org/wiki/Demis_Hassabis
  Ia memulai kariernya dalam pemrograman game kecerdasan buatan, mengerjakan Populous II, Syndicate, Theme Park, dan lainnya di Bullfrog, lalu mengerjakan Black & White di Lionhead Studios sebelum meraih PhD dalam neurosains, menjadi pengusaha, dan memulai DeepMind.
  Menurut saya ini pilihan Nobel yang menyegarkan dan langka, karena menunjukkan bahwa untuk melakukan riset berdampak seperti ini, seseorang tidak lagi harus selalu menjadi profesor universitas.

  • Kisah orang-orang yang meraih PhD setelah meninggalkan universitas dan bekerja bertahun-tahun di industri, di bidang yang tidak terkait dengan jurusan awalnya, selalu menarik.
    Hassabis, setelah menyelesaikan sarjana ilmu komputer dan bekerja 10 tahun di studio game, pada dasarnya memutuskan untuk entah bagaimana masuk universitas dan mengambil PhD neurosains.
    Di AS, kalau saya melakukan hal serupa—mendapat master teknik, bekerja 15 tahun sebagai insinyur dirgantara, lalu mengatakan ingin mengambil PhD fisika—sepertinya saya akan langsung disuruh pergi, atau diminta mengambil GRE lagi dan mendaftar dari program sarjana baru atau paling banter dari awal program pascasarjana.
    Saya belum pernah mendengar jalur langsung masuk PhD seperti itu.
  • Saya tidak tahu ia ikut mengerjakan Black & White.
    Black & White benar-benar mendahului zamannya untuk standar 2001, dan jauh lebih baik dalam mensimulasikan NPC pada tingkat kelompok sesuai cara pemain bertindak seperti dewa.
  • Jangan lupa juga bahwa pada usia 13 tahun ia sudah memiliki rating IM 2300 dalam catur.
  • Saya ingat jelas membaca wawancara dengannya di majalah GameStar Jerman sekitar 1999, ketika ia bercerita tentang pekerjaan awalnya di Bullfrog.
    Setelah itu saya sesekali melihat namanya saat ia beralih ke dunia riset, dan kariernya benar-benar luar biasa.

• Saya skeptis terhadap Nobel Fisika kemarin, tetapi menurut saya penghargaan kali ini sepenuhnya pantas dan tepat
  Tidak banyak pendekatan yang dapat mempercepat pengembangan obat baru dan kimia secara keseluruhan sebesar karya ketiga orang ini. Ini layak dirayakan

  • Sebagai seseorang yang membuat salah satu pendekatan semacam itu, saya skeptis
    AlphaFold 2 hanya memprediksi struktur protein. Protein sering kali saling berhubungan, dan jika mencoba memprediksi struktur protein yang muncul secara alami, besar kemungkinan ada protein terkait di dalam dataset struktur tiga dimensi yang sudah diketahui
    Ini adalah masalah yang jauh lebih mudah bagi machine learning, dan secara kasar seperti melatih pada set ujian
    Namun dalam desain obat baru yang dibidik AlphaFold 3, sistem harus benar-benar bekerja baik juga pada input yang baru, dan itu adalah kasus penggunaan yang sama sekali berbeda
    Detail lebih lanjut ada di sini: https://olegtrott.substack.com/p/are-alphafolds-new-results-...
  • Setelah melihat Hinton mendapat Nobel Fisika, saya bertanya-tanya kapan orang-orang AlphaFold2 akan diberi Nobel
    Saya 100% setuju bahwa ketiganya layak menerima penghargaan ini
    Laboratorium Baker sekarang pada dasarnya menjadi penyeimbang DeepMind dan memastikan riset open source tetap dapat mengikuti. Hormat untuk mereka
  • Dari sudut pandang seseorang di industri penemuan obat, saya skeptis karena sudah sering melihat “kemajuan” seperti ini gagal
    Saya ingat saat desain obat berbantuan komputer pertama kali muncul dan berbagai “lompatan kuantum” setelahnya. Memang berguna, tetapi sering gagal pada kasus-kasus yang paling penting
    Obat baru biasanya dikembangkan di ruang yang hampir tidak kita ketahui, sehingga tidak ada data berguna untuk dipelajari oleh kecerdasan buatan
    Tidak banyak hal yang lebih mengecewakan daripada mendengar ilmuwan komputasi berkata, “Jika satu perubahan ini dimasukkan, pengikatannya akan 1000 kali lebih baik,” lalu menghabiskan 3 minggu untuk membuatnya, ternyata secara nyata justru mengikat lebih buruk
  • Rosetta dan DeepMind juga memberikan kontribusi yang jauh lebih penting bagi penemuan obat di luar prediksi struktur protein
  • Penghargaan yang pantas. Hanya saja sayang seharusnya diberikan kepada tim, bukan individu
    Oriol, yang memberikan kontribusi praktis, juga seharusnya disertakan

• Menurut saya masih terlalu dini memasukkan AlphaFold di sini, dan seiring waktu mungkin tidak akan terlihat baik
  AlphaFold adalah capaian yang mengesankan, tetapi sulit dikatakan telah “memecahkan kode pelipatan protein”; sekitar sepertiga prediksinya memiliki ketidakpastian besar sehingga sulit digunakan, tidak memberi tahu apa-apa tentang dinamika, dan juga punya masalah khas machine learning yang gagal pada struktur langka
  Selain itu, saya terkejut mengetahui bahwa banyak prediksinya salah karena mengabaikan kendala topologis https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10672856/
  Ini adalah kritik konstruktif terhadap AlphaFold sendiri; keberatan saya ditujukan kepada komite Nobel
  Pernyataan bahwa ia “memecahkan kode pelipatan protein” tidak benar; ini adalah pendekatan machine learning berakurasi tinggi, tetapi tetap memiliki keterbatasan seperti kegagalan generalisasi atau ketidakmampuan menangkap secara probabilistik prinsip yang lebih dalam seperti topologi R^3
  Yang lebih penting, sulit dikatakan bahwa ia sudah memberi dampak sangat besar dalam riset biokimia, dan hasilnya juga jarang diaudit secara cermat
  Mungkin suatu hari nanti akan terbukti layak mendapat penghargaan, tetapi komite seharusnya menunggu. Saya khawatir mereka terbawa kampanye PR Google, atau lebih luas lagi, jika melihat penghargaan kemarin, oleh promosi Big Tech

  • Jika dilihat kembali 5 tahun lagi, ini sepertinya akan tampak seperti kasus ala Kissinger/Obama di bidang STEM
    Penghargaan yang diberikan terlalu tergesa-gesa di bawah tekanan untuk mengikuti tren
  • Saya melihat AlphaFold bagi prediksi struktur mirip dengan CRISPR bagi penyuntingan gen
    CRISPR juga tidak menyelesaikan penyuntingan gen, tetapi membuatnya dapat diakses dan digunakan oleh banyak peneliti biokimia dan biologi
    Keduanya memberi dampak serupa dan mengubah bidangnya secara besar
  • Saya penasaran apakah masalah ini juga ada pada AlphaFold2, atau hanya pada AlphaFold yang asli

• Nobel Fisika juga kecerdasan buatan, Nobel Kimia juga kecerdasan buatan. Berikutnya ChatGPT mendapat Nobel Sastra?
  Selain bercanda, Nobel Kimia tampaknya jauh lebih masuk akal daripada Nobel Fisika

  • Menurut saya cukup mungkin ChatGPT mendapat Nobel Sastra. Mungkin bukan versi sekarang atau versi berikutnya, tetapi suatu saat bisa saja
    Terutama jika melalui perantara seperti premis dalam "The Wife", dan sudah ada preseden seperti Banksy, kreator anonim

• AlphaFold adalah alat yang berguna, tetapi dari sudut pandang kimia fisik kurang memuaskan
  Ia hampir tidak memberi wawasan tentang mekanisme pelipatan, dan nilainya sangat terbatas dalam desain protein baru untuk aplikasi industri atau dalam prediksi protein transmembran serta protein mikroorganisme ekstrem
  Karena itu, hal-hal seperti kinetika pelipatan keadaan transisi dan intermediat masih sulit dipahami dengan benar oleh model statistik semacam ini, karena model tersebut tidak secara eksplisit memasukkan hukum fisika seperti interaksi elektrostatik, efek solvasi, dan perubahan konformasi berbasis entropi yang mengatur sistem protein
  Secara khusus, efek lingkungan diabaikan. Model ini tidak memodelkan lingkungan pelarut aslinya, tempat molekul air, ion, dan suhu secara langsung memengaruhi stabilitas konformasi protein
  Ini fatal saat merancang protein baru dengan aktivitas katalitik yang stabil dalam kondisi seperti salinitas tinggi atau suhu tinggi
  Terkait Nobel, bahkan 20 tahun lalu bidang ini sudah memahami bahwa tidak akan ada satu orang atau kelompok kecil yang “menyelesaikan pelipatan protein” lewat momen ala Einstein. Masalahnya terlalu kompleks
  Penghargaan ini patut dipertanyakan, dan pemasaran dari pihak-pihak terkait cukup menyesatkan. Salah satu contoh terburuk ada di sini: https://www.scientificamerican.com/article/one-of-the-bigges...
  Artikel yang lebih hati-hati menjelaskan mengapa klaim bahwa pelipatan protein telah diselesaikan sebenarnya tidak tepat adalah "The power and pitfalls of AlphaFold2 for structure prediction beyond rigid globular proteins" (Juni 2024)
  https://www.nature.com/articles/s41589-024-01638-w

  • Mekanisme pelipatan kemungkinan besar hampir mustahil dipahami oleh pikiran manusia

• Sains tampak tersisih dan prediksi kotak hitam seolah masuk menggantikannya. Rasanya seperti era listrik utama kembali datang
  Para realis, sampai jumpa lagi 1.500 tahun dari sekarang

  • Saya kurang yakin. Sama seperti mikroskop elektron kriogenik adalah alat untuk mengetahui bentuk molekul, ini juga alat untuk memahami bentuk molekul
    Menurut saya ini bukan akhir dari sains
  • Dalam sains ada hal-hal kompleks yang sama sekali tidak bisa dipahami oleh pikiran manusia, tetapi bisa ditangani oleh jaringan saraf besar
  • Kita sangat beruntung hukum gerak planet terungkap sesederhana itu
    Tidak ada alasan untuk menganggap pelipatan protein juga bisa direduksi menjadi penjelasan yang elegan tanpa model kotak hitam raksasa
  • Sains hanyalah metodologi untuk menguji hipotesis
    Selama hasilnya ditinjau secara empiris, cara hasil itu diperoleh tidaklah penting

• Penghargaan fisika kemarin memang cukup aneh, tetapi yang ini sama sekali tidak bermasalah
  Kalau begini, apakah ada kemungkinan para penulis Transformer suatu hari nanti mendapat Nobel Sastra? Dibanding sebelum kemarin, sekarang terdengar jauh lebih masuk akal