- Tim peneliti UC San Diego menggunakan AI untuk mengungkap peran baru gen PHGDH dan mengonfirmasi bahwa gen ini berperan sebagai penyebab penyakit Alzheimer
- Untuk pertama kalinya, mereka mengungkap jalur bagaimana fungsi non-enzimatik protein PHGDH mengganggu pengaturan ekspresi gen dan memicu penyakit
- Melalui prediksi struktur 3D protein berbasis AI, mereka menemukan struktur yang mirip dengan domain pengikat DNA, sehingga membuktikan mekanisme ini
- Mereka menemukan inhibitor molekul kecil NCT-503 yang dapat memblokir jalur tersebut, dan dalam uji hewan terkonfirmasi efek perbaikan memori serta gejala kecemasan
- Ke depan, telah direncanakan optimasi untuk uji klinis dan studi FDA IND
Latar belakang penelitian
- 1 dari 9 orang lanjut usia berusia 65 tahun ke atas menderita penyakit Alzheimer, dan sebagian besar merupakan Alzheimer sporadis yang terjadi tanpa mutasi genetik
- Terapi yang ada saat ini memiliki efektivitas terbatas, dan mengidentifikasi akar penyebab menjadi sorotan sebagai terobosan baru
Analisis gen PHGDH
- Tim peneliti menyoroti gen PHGDH, yang dikenal sebagai biomarker darah, dan mengonfirmasi korelasinya dengan progresi penyakit
- Dalam eksperimen, semakin tinggi ekspresi PHGDH, semakin parah progresi Alzheimer, dan ketika tingkat ekspresinya diturunkan, gejalanya mereda
- Melalui hal ini, mereka membuktikan bahwa PHGDH adalah gen kausal (causal gene) yang memicu penyakit
Kontribusi AI dan penemuan mekanisme baru
- Melalui analisis struktur 3D protein berbasis AI, ditemukan bahwa dalam protein PHGDH terdapat struktur mirip domain pengikat DNA
- Struktur ini mengganggu jalur pengaturan ekspresi gen dan menyebabkan kelainan pada fungsi sel saraf
- PHGDH tidak hanya berperan sebagai enzim, tetapi juga menjalankan peran ganda yang disebut "moonlighting"
Kandidat terapi: NCT-503
- Mereka menyoroti NCT-503, yang hanya memblokir fungsi non-enzimatik tanpa menghambat aktivitas enzim yang ada
- Molekul ini dapat menembus sawar darah-otak dan bekerja pada situs pengikatan DNA PHGDH
- Dalam eksperimen model hewan Alzheimer, pemberian NCT-503 menunjukkan efek perbaikan memori dan penurunan kecemasan
Rencana selanjutnya dan harapan
- Meski ada keterbatasan berupa belum adanya model hewan yang sepenuhnya merepresentasikan Alzheimer sporadis, penelitian ini menunjukkan potensi untuk penerapan klinis
- Ada keuntungan praktis seperti potensi pemberian oral
- Penelitian ini mengusulkan arah baru strategi pengembangan obat yang dipadukan dengan prediksi struktur berbasis AI
1 komentar
Opini Hacker News
Mengecewakan melihat ini dipasarkan seolah-olah 'AI menemukan sesuatu yang baru'. Para penulis makalah sebenarnya sebagian besar melakukan pekerjaan biokimia dan biologi sel yang standar, dan itu tidak banyak berkaitan dengan teknik komputasi. Analisis AlphaFold3 hanya merupakan beberapa panel dalam gambar pelengkap, dan tidak membantu dalam pemilihan inhibitor molekul kecil yang sudah dikenal. AlphaFold memang revolusioner dalam biologi struktural dan biofisika, tetapi dalam kasus ini, ini adalah contoh parah bagaimana hype AI menutupi nilai dari pekerjaan yang sebenarnya
Melalui AI, mereka dapat memvisualisasikan struktur 3 dimensi dari protein PHGDH. Di dalam struktur itu, mereka menemukan sub-struktur yang sangat mirip dengan domain pengikat DNA dari kelas faktor transkripsi yang sudah dikenal. Kemiripannya hanya ada pada struktur, bukan pada urutan protein
Keterkaitannya dengan APOE, khususnya e4, menarik. e4 meningkatkan kebutuhan kolin, dan ketika kadar kolin rendah, aktivitas PHGDH meningkat akibat tekanan metabolik, yang pada akhirnya meningkatkan sintesis serin. Ini mungkin menjelaskan mengapa hasil positif muncul saat suplemen kolin diteliti
Saya selalu percaya bahwa hype AI/LLM/ML salah diterapkan pada rekayasa perangkat lunak. Kedokteran dan hukum akan lebih terdampak karena besarnya data yang bersifat fraktal dan kurangnya tenaga ahli. Jika mengumpulkan sejumlah besar ultrasound dan rontgen dada atau memberikan nasihat hukum, LLM/ML kemungkinan akan berkinerja lebih baik daripada menulis kode komputer
Ini adalah argumen kuat untuk asuransi kesehatan universal. Jika AS memiliki asuransi kesehatan universal, akan diperlukan protokol bagan yang umum dan pertukaran bagan medis. AI/ML sangat berguna untuk menemukan korelasi dalam dataset berskala besar yang tidak bisa ditemukan dengan cara lain. Jika catatan medis semua orang berada di satu tempat, kita bisa menemukan hal seperti pasien mengeluhkan mimisan yang meningkat 4 tahun sebelum gejala kanker pankreas muncul. Tentu saja, pertukaran catatan tidak memerlukan asuransi kesehatan universal, dan isu privasi harus dipertimbangkan. Tetapi saya menduga bahwa jika rekam medis semua orang bisa dianalisis, kita akan dapat menemukan pengobatan dan indikator dini untuk banyak penyakit
Lebih baik menggolongkannya sebagai 'Alzheimer onset lambat'. Ada teori bahwa Alzheimer seperti yang kita pahami saat ini mungkin bukan satu penyakit, melainkan beberapa penyakit yang dikelompokkan ke dalam satu kategori karena tidak ada tes yang memadai. Ini juga merupakan bagian dari kontroversi seputar hipotesis amiloid
Disayangkan hype LLM yang menyeret 'AI' ke lumpur oleh orang-orang yang mengejar investasi dan keuntungan
Sudah terlambat untuk ibu saya, tetapi di masa depan ini mungkin bisa membantu saya
Jika temuan ini terkonfirmasi, ini akan sangat menarik. Tetapi saya pikir kita sedang menuju ke arah yang salah. Penuaan pada dasarnya kacau. Terkadang kita mengidentifikasi penyakit dengan serangkaian gejala yang sama, karena beberapa penyebab alternatif mengarah pada gejala yang identik. Bisa disebut 'gejala konvergen'. Jika saya punya dana untuk meneliti dengan bebas, saya akan fokus pada pertanyaan yang lebih mendasar: memetakan dan membalikkan penuaan sel secara komputasional. Saya akan mulai dari sesuatu seperti rotifer kecil. Fokusnya bukan pada apakah para ahli biologi ingin 'memahami rotifer ini' atau 'memahami penuaan', melainkan pada 'bisakah kita membuat kerangka kerja komputasional yang akurat untuk memetakan penuaan'. Pendanaan riset sains adalah perkara yang hilang karena terlalu banyak kendala politik dan ideologis
Saya penasaran apakah mereka menggunakan output AlphaFold. Perlu diingat bahwa DeepMind telah merilis jutaan struktur protein 3D secara gratis. Bagaimana jika data itu disembunyikan di balik paywall langganan seperti Elsevier? Setidaknya DeepMind pantas mendapat kredit untuk itu