- Tim peneliti UC San Diego mengonfirmasi bahwa PHGDH, yang sebelumnya dikenal sebagai biomarker darah, mungkin merupakan gen penyebab penyakit Alzheimer sporadis, dan memanfaatkan AI untuk menganalisis mekanisme serta mencari kandidat terapi
- PHGDH dikenal sebagai enzim penghasil serin, tetapi analisis struktur 3D berbasis AI menemukan substruktur yang mirip dengan domain pengikat DNA dari kelas faktor transkripsi
- Pada tikus dan organoid otak manusia, penurunan ekspresi PHGDH mengurangi progresi penyakit, sementara peningkatannya memperburuk penyakit, sehingga peran kausalnya terkonfirmasi melampaui sekadar korelasi
- Molekul kecil NCT-503 menghambat fungsi regulasi PHGDH tanpa banyak menghalangi fungsi enzimatiknya, dan secara signifikan meredakan progresi penyakit pada dua model tikus penyakit Alzheimer
- Masih ada keterbatasan karena belum ada model hewan penyakit Alzheimer sporadis yang sempurna, dan tahap berikutnya adalah optimasi senyawa serta FDA IND-enabling studies
PHGDH berkembang dari biomarker menjadi gen penyebab
- Tim peneliti UC San Diego mengonfirmasi bahwa PHGDH, yang belakangan mendapat perhatian sebagai biomarker penyakit Alzheimer, dapat menjadi penyebab penyakit melalui fungsi sekunder yang sebelumnya tidak diketahui
- Hasil penelitian dipublikasikan pada 23 April 2025 di jurnal Cell
- Sekitar 1 dari 9 orang berusia 65 tahun ke atas menderita penyakit Alzheimer, dan Alzheimer adalah penyebab demensia yang paling umum
- Beberapa mutasi gen dapat menyebabkan penyakit Alzheimer, tetapi hanya menjelaskan sebagian kecil dari keseluruhan pasien
- Mayoritas pasien mengalami penyakit Alzheimer sporadis, tanpa mutasi gen penyebab penyakit yang diketahui, dan penyebabnya masih belum jelas
- Pilihan terapi yang ada terbatas dan respons terhadap terapi juga belum cukup baik
Kaitan antara tingkat ekspresi PHGDH dan progresi penyakit
- PHGDH adalah gen yang sebelumnya ditemukan oleh tim UC San Diego sebagai biomarker darah potensial untuk deteksi dini penyakit Alzheimer
- Dalam penelitian lanjutan, tingkat ekspresi gen PHGDH menunjukkan korelasi langsung dengan perubahan otak pada pasien penyakit Alzheimer
- Semakin tinggi kadar protein dan RNA yang dihasilkan gen PHGDH, semakin jauh penyakit berkembang
- Korelasi ini divalidasi pada beberapa kohort dari berbagai institusi medis
- Penelitian terbaru memeriksa dampak perubahan tingkat ekspresi PHGDH terhadap penyakit Alzheimer pada tikus dan organoid otak manusia
- Semakin rendah tingkat ekspresi PHGDH, semakin berkurang progresi penyakit
- Semakin tinggi tingkat ekspresi PHGDH, semakin jauh penyakit berkembang
- Berdasarkan hasil ini, PHGDH ditafsirkan sebagai gen kausal pada penyakit Alzheimer sporadis
Fungsi regulasi tersembunyi PHGDH yang ditemukan AI
- PHGDH menghasilkan enzim yang penting untuk produksi serin, dan serin adalah asam amino esensial sekaligus neurotransmiter
- Awalnya tim peneliti berasumsi bahwa aktivitas enzimatik PHGDH, yakni fungsi metabolismenya, terkait dengan hasil penyakit Alzheimer, tetapi eksperimen terkait tidak dapat membuktikannya
- Proyek penyakit Alzheimer lain di laboratorium yang sama mengungkap bahwa ketidakseimbangan luas dalam proses pengaturan gen mana yang dinyalakan dan dimatikan oleh sel otak merupakan ciri penyakit Alzheimer
- Tim peneliti menggunakan AI modern untuk memeriksa apakah PHGDH memiliki peran regulasi yang belum diketahui dalam proses ini
- Visualisasi struktur 3D berbasis AI menemukan substruktur dalam protein PHGDH yang sangat mirip dengan domain pengikat DNA dari kelas faktor transkripsi yang dikenal
- Kemiripan hanya ada pada struktur, bukan pada urutan protein
- Pemodelan struktur 3D yang presisi diperlukan untuk menemukan hal ini
Jalur baru mengarah ke tahap awal penyakit Alzheimer
- Protein PHGDH dapat mengaktifkan dua gen target utama melalui substruktur yang ditemukan tersebut
- Aktivasi ini mengganggu keseimbangan hidup-mati gen dalam sel dan, melalui berbagai masalah, mengarah ke tahap awal penyakit Alzheimer
- Peran PHGDH ini independen dari fungsi enzimatik yang telah diketahui sebelumnya
- Di otak pasien penyakit Alzheimer, gen PHGDH menghasilkan lebih banyak protein dibanding otak kelompok kontrol, dan peningkatan jumlah protein tersebut memicu ketidakseimbangan
- Semua orang memiliki gen PHGDH, tetapi perbedaannya terletak pada tingkat ekspresi gen, yaitu seberapa banyak protein yang dihasilkan
NCT-503 muncul sebagai kandidat terapi
- Setelah mekanismenya dikonfirmasi, tim peneliti mulai mencari cara untuk mengintervensi jalur ini dan menemukan kandidat terapi
- Banyak terapi saat ini menargetkan penumpukan abnormal beta-amiloid, protein lengket di otak
- Beberapa penelitian menunjukkan bahwa pengobatan pada tahap penumpukan plak mungkin sudah terlalu terlambat, sehingga efektivitas terapi plak beta-amiloid bisa terbatas
- Jalur utama yang ditemukan dalam penelitian ini berada pada tahap yang lebih hulu, sehingga jika dihambat, ada kemungkinan pembentukan plak amiloid dapat dikurangi sejak awal
- Karena PHGDH adalah enzim penting, sudah ada penelitian inhibitor sebelumnya, dan di antaranya molekul kecil NCT-503 mendapat perhatian
- NCT-503 tidak secara kuat mengganggu aktivitas enzimatik PHGDH, yaitu produksi serin
- Tim peneliti tidak ingin mengubah produksi serin itu sendiri
- NCT-503 dapat melewati sawar darah-otak
Pemodelan AI dan hasil eksperimen pada tikus
- Tim peneliti kembali menggunakan AI untuk melakukan visualisasi dan pemodelan 3D NCT-503
- Berkat kantong pengikatnya, NCT-503 dapat mengakses substruktur pengikat DNA pada PHGDH
- Dalam pengujian tambahan, NCT-503 benar-benar menghambat fungsi regulasi PHGDH
- Pada dua model tikus penyakit Alzheimer, NCT-503 secara signifikan meredakan progresi penyakit
- Tikus yang menerima terapi menunjukkan perbaikan besar dalam tes memori dan tes kecemasan
- Tes ini dipilih karena pasien penyakit Alzheimer mengalami penurunan kognitif dan peningkatan kecemasan
Keterbatasan yang tersisa dan tahap pengembangan
- Penelitian ini memiliki keterbatasan karena belum ada model hewan penyakit Alzheimer sporadis yang sempurna
- NCT-503 hanya diuji pada model tikus yang tersedia, dan model-model tersebut memiliki mutasi pada gen penyebab penyakit yang diketahui
- NCT-503 adalah kandidat terapi yang menunjukkan efikasi dan berpotensi dikembangkan lebih lanjut ke uji klinis
- Ada juga kemungkinan memanfaatkan kelas molekul kecil yang sepenuhnya baru dan dapat dikembangkan menjadi terapi di masa depan
- Berbeda dari terapi saat ini yang memerlukan injeksi, molekul kecil berpotensi dapat diberikan secara oral
- Tahap berikutnya adalah optimasi senyawa dan pelaksanaan FDA IND-enabling studies
- Judul makalahnya adalah Transcriptional regulation by PHGDH drives amyloid pathology in Alzheimer’s disease
Belum ada komentar.