Ilmuwan Stanford menemukan cara meregenerasi tulang rawan yang menua dan menghentikan radang sendi

• Terapi yang meregenerasi tulang rawan yang rusak akibat penuaan dan mencegah timbulnya radang sendi setelah cedera lutut telah dikonfirmasi pada percobaan hewan dan jaringan manusia
• Kuncinya adalah suntikan atau obat oral yang menghambat 15-PGDH, protein yang terkait dengan penuaan, sehingga tulang rawan pada tikus tua menebal dan fungsinya pulih
• Penghambatan protein ini tanpa menggunakan sel punca mengembalikan ekspresi gen kondrosit ke kondisi yang lebih muda dan mendorong regenerasi tulang rawan hialin
• Jaringan tulang rawan yang diperoleh dari operasi penggantian lutut pada manusia juga menunjukkan tanda-tanda awal regenerasi jaringan setelah diberi penghambat yang sama
• Studi ini menunjukkan kemungkinan terapi yang langsung menargetkan akar penyebab radang sendi, dengan potensi menggantikan operasi sendi buatan di masa depan

---

Regenerasi tulang rawan yang menua dan pencegahan radang sendi

• Tim peneliti Stanford Medicine membalikkan kehilangan tulang rawan lutut pada tikus tua dengan suntikan yang memblokir protein terkait penuaan 15-PGDH
  • Terapi yang sama juga menekan timbulnya radang sendi setelah cedera lutut yang mirip robekan ACL
  • Tikus yang menerima terapi menunjukkan peningkatan besar pada gerakan dan fungsi sendi
• Sampel tulang rawan yang diperoleh dari operasi penggantian lutut pada manusia juga menunjukkan pembentukan tulang rawan fungsional baru
• Para peneliti menyatakan pendekatan ini dapat memulihkan tulang rawan yang menua atau rusak dalam bentuk suntikan maupun obat oral

Target mendasar pada osteoartritis

• Osteoartritis (Osteoarthritis) memengaruhi 1 dari 5 orang dewasa di Amerika Serikat dan menimbulkan biaya medis tahunan sebesar 65 miliar dolar
• Pengobatan saat ini berfokus pada pereda nyeri atau operasi, dan belum ada obat yang dapat membalikkan kerusakan tulang rawan
• Terapi ini menargetkan penyebab penyakit itu sendiri, bukan gejalanya, sehingga membuka kemungkinan perubahan paradigma pengobatan

Peran enzim penuaan 15-PGDH

• 15-PGDH adalah "gerozyme" yang meningkat seiring penuaan dan menyebabkan penurunan fungsi jaringan
  • Pada riset sebelumnya, penghambatan enzim ini meningkatkan massa otot dan daya tahan, sedangkan overekspresinya justru melemahkan otot
• 15-PGDH juga terkait dengan regenerasi tulang, saraf, dan sel darah
• Pada tulang rawan, alih-alih sel punca, kondrosit (Chondrocyte) mengubah ekspresi gennya dan beralih ke kondisi yang lebih muda

Jalur baru regenerasi jaringan

• Peneliti utama Helen Blau menekankan potensi klinisnya dengan menyebut ini sebagai “cara baru meregenerasi jaringan dewasa tanpa sel punca”
• Peneliti bersama Nidhi Bhutani mengatakan penghambat ini menunjukkan “efek regenerasi tulang rawan yang lebih kuat daripada obat lain mana pun”
• Tulang rawan pada tubuh manusia dibagi menjadi tiga jenis: elastis, fibrosa, dan hialin, dan studi ini berfokus pada regenerasi tulang rawan hialin pada sendi

Mengapa tulang rawan sulit beregenerasi

• Karena penuaan, cedera, obesitas, dan faktor lain, kondrosit mengeluarkan molekul inflamasi dan enzim pemecah kolagen
  • Kehilangan kolagen menyebabkan tulang rawan menipis dan memicu nyeri serta pembengkakan
• Tulang rawan sendi hampir tidak memiliki sel punca, sehingga kemampuan regenerasi alaminya sangat terbatas

Hubungan prostaglandin dengan regenerasi

• Penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa prostaglandin E2 (PGE2) penting bagi fungsi sel punca otot
  • Karena 15-PGDH memecah PGE2, penghambatannya dapat mendorong regenerasi berbagai jaringan seperti otot, saraf, tulang, dan hati
• Dalam studi ini, kadar 15-PGDH pada tulang rawan lutut tikus tua dipastikan meningkat dua kali lipat

Regenerasi tulang rawan pada lutut yang menua

• Para peneliti menyuntikkan obat molekul kecil penghambat 15-PGDH ke bagian perut atau sendi lutut
  • Dalam kedua kasus, tulang rawan yang menipis menebal di seluruh permukaan sendi
  • Jaringan yang beregenerasi dikonfirmasi sebagai tulang rawan hialin fungsional
• Bhutani menilai bahwa “tingkat regenerasi seperti ini pada tikus tua adalah hasil yang mengejutkan”

Efek perlindungan sendi setelah cedera

• Pada tikus model cedera mirip ACL, pemberian penghambat juga sangat menurunkan angka kejadian radang sendi
  • Dengan pemberian dua kali seminggu selama 4 minggu, kadar 15-PGDH tetap setengah dari kelompok kontrol
  • Kelompok terapi memulihkan cara berjalan dan tumpuan berat badan yang mendekati normal
• Blau menjelaskan bahwa peningkatan PGE2 ke tingkat normal mendorong regenerasi, bukan peradangan

Reprogramming kondrosit tanpa sel punca

• Kondrosit pada tikus tua menunjukkan peningkatan gen terkait inflamasi dan osifikasi, sementara gen pembentuk tulang rawan menurun
  • Setelah terapi, proporsi sel yang mengekspresikan 15-PGDH berubah dari 8%→3%, sel terkait fibrokartilago dari 16%→8%,
    dan sel terkait tulang rawan hialin dari 22%→42%
• Ini berarti pola gen sel yang sudah ada kembali ke kondisi muda tanpa intervensi sel punca

Bukti pada jaringan tulang rawan manusia

• Hasil perlakuan selama 1 minggu dengan penghambat 15-PGDH pada tulang rawan pasien operasi penggantian lutut menunjukkan
  • penurunan sel yang mengekspresikan 15-PGDH, penekanan gen perusak tulang rawan, dan tanda awal regenerasi tulang rawan hialin
• Bhutani menekankan “kemungkinan regenerasi melalui perubahan ekspresi gen pada sel yang sudah ada”

Prospek uji klinis pada manusia

• Uji klinis fase 1 penghambat 15-PGDH untuk pengobatan kelemahan otot telah mengonfirmasi keamanan dan aktivitasnya
• Para peneliti berharap uji klinis untuk regenerasi tulang rawan segera dimulai, dan menyebut bahwa “tulang rawan yang ada bisa ditumbuhkan kembali sehingga sendi buatan dapat dihindari”
• Studi ini didukung oleh NIH, Baxter Foundation, Li Ka Shing Foundation, dan lainnya,
  dan sebagian peneliti memegang paten terkait serta melisensikan teknologinya ke Epirium Bio

[GN⁺]

Komentar Hacker News

• Dengan menggabungkan riset eksperimen tikus selama beberapa dekade, terpikir bagaimana jika 300 intervensi, kebiasaan hidup, terapi, dan sebagainya yang paling atas semuanya diterapkan sekaligus pada satu generasi tikus
  Akan bagus jika pengeditan gen terbaru, pola makan, lingkungan, terapi obat, perawatan, olahraga, stimulasi kognitif, dan lain-lain diintegrasikan, lalu dibiakkan berdasarkan healthspan dan kesejahteraan, sambil setiap tahun mencerminkan riset terbaru
  Saat diperlukan perawatan atau operasi, penelitian terbaru untuk penyakit terkait juga diterapkan
  Menurut saya, data kesehatan yang dioptimalkan yang terkumpul seperti ini benar-benar harus dimanfaatkan

  • Pendekatan yang paling dekat dengan ini adalah Interventions Testing Program (ITP)
    ITP adalah program yang dijalankan dengan cara peer-reviewed untuk menemukan zat yang dapat memperpanjang usia hidup dan healthspan, dan setiap tahun peneliti dapat mengajukan proposal eksperimen sebelum Februari
    Eksperimen dilakukan di 3 institusi (Jackson Laboratory, University of Michigan, UT Health Science Center San Antonio) menggunakan tikus UM-HET3 yang beragam secara genetik
  • Berita kilat tahun 2077: tikus-tikus abadi kabur dari laboratorium dan dalam beberapa bulan menjadi spesies dominan di Bumi. Saat ini upaya karantina sedang dilakukan
  • Ini terasa seperti proyek yang perlu memanggil Bryan Johnson
  • Kedengarannya seperti bercanda

• Dari tautan makalah Science, saya melihat hasil bahwa inhibitor 15-hydroxy prostaglandin dehydrogenase memicu regenerasi tulang rawan
  Semoga cepat berlanjut ke uji klinis pada manusia

  • Disebutkan bahwa inhibitor 15-PGDH menunjukkan keamanan dan aktivitas dalam uji klinis fase 1 yang dilakukan untuk pengobatan kelemahan otot
    Profesor Helen Blau mengatakan ia berharap obat ini segera diuji juga untuk regenerasi tulang rawan
  • Uji klinis pada manusia sudah berjalan
    Obat ini sedang diberikan untuk mencegah kelemahan otot, dan pada beberapa pasien bisa jadi efek perbaikan artritis akan teramati secara statistik
    Obat GLP1 juga menempuh jalur yang mirip
  • Enzim ini tampaknya menggunakan NAD+ sebagai substrat
  • Saya tidak bisa membaca makalahnya karena paywall, tapi penasaran apakah struktur molekul kecilnya dijelaskan secara spesifik
    Di artikel berita dan sebagainya, hanya nama PGDHi yang disebut
    Rasanya seperti makalah ilmu komputer yang tidak membuka source code

• Saya sudah menjalani artroskopi bahu, tetapi gerak saya masih terbatas karena nyeri
  Semoga saya bisa berolahraga lebih lama dengan metode baru, bukan pengobatan ala abad pertengahan

  • Akhirnya membaik lewat fisioterapi dan olahraga
    Memang butuh 20 tahun, tetapi sekarang saya sudah pulih sepenuhnya tanpa nyeri dan dengan rentang gerak penuh
    Kadang masih terasa tidak nyaman, tetapi saya bisa mengatasinya sendiri dan juga menjaga tonus otot

• Sepertinya masih akan butuh beberapa tahun lagi sebelum diterapkan pada manusia
  Sebagian besar penelitian tidak benar-benar berlanjut ke klinik, atau kita mungkin tidak akan melihat hasilnya seumur hidup
  Mungkin ada baiknya penelitian yang masih sebelum fase 3 uji klinis diberi penanda

  • Meski begitu, menurut artikelnya, efeknya juga terlihat pada jaringan tulang rawan manusia
    Setelah tulang rawan dari pasien operasi penggantian sendi lutut diproses selama seminggu dengan inhibitor 15-PGDH, teramati tanda awal regenerasi tulang rawan
    Ada harapan bahwa ini bisa berlanjut ke klinik

• Kenapa penelitian bagus selalu keluar hanya pada tikus
  Tim Stanford Medicine mengatakan bahwa suntikan yang memblokir protein terkait penuaan membalikkan kehilangan tulang rawan lutut pada tikus tua

  • Mungkin kita harus mendanai ilmuwan yang meneliti cara mengubah manusia menjadi tikus
  • Ini lelucon bahwa mungkin lutut tikus rusak karena terlalu banyak berlari di running wheel
  • Karena penelitian tikus jauh lebih banyak daripada penelitian manusia, pemahaman kita tentang biologi tikus menjadi lebih mendalam
    Karena itu, seiring waktu hasil positif semakin mudah muncul pada tikus, tetapi korelasi dengan manusia makin rendah
  • Tikus adalah makhluk yang menerima layanan medis terbaik
    Mungkin ramalan Douglas Adams benar
    Tetapi seriusnya, banyak obat bekerja baik pada tikus namun tidak pada manusia
  • Douglas Adams memang masih jauh melampaui zamannya

• Saya penasaran apakah ini juga akan efektif untuk artritis reumatoid
  Saya jadi lebih tertarik karena ada orang di sekitar saya yang menderita penyakit ini

  • RA adalah penyakit autoimun

• Setiap kali riset tikus muncul di HN, banyak reaksi skeptis
  Sebagai orang non-ahli, sulit membedakan komentar mana yang punya dasar
  Saya penasaran apakah ada bidang tertentu di mana model tikus punya tingkat keberhasilan tinggi dalam uji klinis manusia

  • Tingkat keberhasilannya sekitar 5%, dan bahkan kalau berhasil pun butuh 5–10 tahun sampai dikomersialkan, lalu 20–30 tahun sampai menjadi murah
    Ini bukan pesimisme, melainkan kenyataan
  • Penelitian kali ini juga disebut telah diuji pada sampel tulang rawan manusia yang diperoleh saat operasi penggantian sendi lutut

• Hampir semua proses pertumbuhan dalam tubuh dapat diinduksi dengan bahan kimia
  Sekarang orang-orang mulai mengonsumsi zat semacam ini juga, dan kita sedang melihat seperti apa hasilnya

• Jika melihat makalah ScienceDirect, ada isi bahwa jika artritis dikurangi, risiko kanker bisa meningkat

• Saya bermimpi bisa berlari lagi
  Saya ingin merasakan lagi momen ketika otak menjadi hening setelah kira-kira 7 km
  Akan menyenangkan jika saya bisa berlari 10 km sekali saja dalam hidup saya

  • Dua tahun lalu pergelangan kaki saya patah dan saya menjalani tiga operasi, dan sebentar lagi saya akan dipasangi sendi pergelangan kaki buatan
    Sekarang saya sedang belajar menerima bahwa saya tidak bisa berlari lagi
    Kadang saat saya berlari dalam mimpi, rasanya begitu alami dan membahagiakan, tetapi lalu saya terbangun sadar bahwa itu bukan kenyataan
    Meski begitu, saya bersyukur masih punya rekaman masa ketika saya dulu bisa berlari
    Saya tidak suka berlari, tetapi saya ingat melakukannya demi kesehatan dan rasa pencapaian
    Saya sangat paham emosi kerinduan yang Anda rasakan
  • Keheningan itu juga bisa dirasakan melalui meditasi (Jhana)
    Secara pribadi, panduan Leigh Brasington membantu saya
  • Apakah berenang mungkin dilakukan? Itu satu-satunya olahraga selain lari yang memberi rasa tenggelam total yang sama
  • Saya merekomendasikan ElliptiGo
    Ini memberi sensasi mirip berlari tanpa benturan pada lutut atau pinggul
    Seorang kenalan saya dengan senang hati menggunakan ElliptiGo sebagai olahraga pengganti dalam waktu lama, dan akhirnya bisa berlari lagi
    Saya juga sempat menggunakan ElliptiGo sebagai pengganti lari karena nyeri leher
  • Saya juga berada dalam situasi yang mirip
    Sekarang bahkan berjalan tanpa rasa sakit pun tidak mungkin
    Operasi memang bisa dilakukan, tetapi dengan pemasangan logam, masa pemulihan panjang, dan hasil yang tidak sempurna, itu bukan solusi nyata
    Meski begitu, saya berharap penelitian seperti ini akan mengarah pada pengobatan yang bermakna dan dapat diakses