- Peneliti Stanford Medicine mengembangkan pendekatan yang mengembalikan proses kematian sel alami (apoptosis), yang menghilangkan sekitar 60 miliar sel setiap hari, ke sel kanker sehingga tumor mati dengan sendirinya
- Intinya adalah menempelkan secara artifisial BCL6 dan CDK9, yang semula tidak bekerja bersama, sehingga gen-gen apoptosis yang dimatikan oleh BCL6 dapat diaktifkan kembali
- Pada sel limfoma sel B besar difus di laboratorium, pendekatan ini menunjukkan efektivitas tinggi; dalam pengujian terhadap 859 jenis sel kanker, hanya sel limfoma tersebut yang dibunuh
- Pada tikus sehat tidak tampak efek samping toksik yang jelas, tetapi sebagian sel B sehat yang bergantung pada BCL6 juga ikut tereliminasi; efek antikankernya pada tikus dengan limfoma masih sedang dievaluasi
- Karena BCL6 bekerja pada 13 gen pemicu apoptosis, pendekatan ini dapat memberikan beberapa sinyal kematian sekaligus, tetapi kemungkinan untuk menghindari resistensi terapi belum diverifikasi
Pendekatan yang Membalik Ketergantungan Kelangsungan Hidup Sel Kanker Menjadi Sinyal Kematian
- Peneliti Stanford Medicine mengembangkan strategi molekuler yang memanfaatkan apoptosis, proses eliminasi alami sel, untuk terapi kanker
- Tubuh manusia menghilangkan sekitar 60 miliar sel setiap hari melalui apoptosis dan proses penggantian
- Sel-sel ini terutama merupakan sel darah dan sel usus, lalu digantikan oleh sel baru
- Senyawa terbaru ini dipublikasikan dalam makalah yang terbit di Science pada 4 Oktober
- Kemoterapi dan terapi radiasi konvensional kadang membunuh banyak sel sehat bersama dengan sel kanker
- Pendekatan ini menggunakan lem molekuler yang menempelkan dua protein yang biasanya tidak saling terkait, untuk memanfaatkan kemampuan penghancuran diri sel secara selektif
Prinsip Membunuh Sel Limfoma dengan Menempelkan BCL6 dan CDK9
- Salah satu protein target, BCL6, jika mengalami mutasi, menyebabkan limfoma sel B besar difus, sejenis kanker darah
- BCL6 juga disebut onkogen (oncogene), yaitu protein yang mendorong kanker
- Pada limfoma, BCL6 yang bermutasi berada pada DNA di dekat gen pemicu apoptosis dan mematikan gen-gen tersebut
- Aksi ini membantu mempertahankan sifat sel kanker yang tidak mati
- Molekul yang dikembangkan peneliti menghubungkan BCL6 dengan protein bernama CDK9
- CDK9 bekerja sebagai enzim yang mengatalisis aktivasi gen
- CDK9 yang terhubung berperan mengaktifkan sekumpulan gen apoptosis yang biasanya dimatikan oleh BCL6
- Berbeda dari banyak terapi bertarget yang mematikan sinyal yang aktif pada sel kanker, metode ini memanfaatkan faktor yang menjadi ketergantungan sel kanker untuk bertahan hidup guna menyalakan sinyal apoptosis
- Pendekatan yang ada sering kali menghambat pemicu spesifik kanker
- Metode ini berfokus mengubah pemicu tersebut menjadi sinyal yang membunuh sel kanker
Hasil Eksperimen dan Spesifisitas
- Dalam pengujian laboratorium, molekul ini membunuh sel limfoma sel B besar difus dengan efektivitas tinggi
- Pada tikus sehat, tidak diamati efek samping toksik yang jelas
- Namun, jenis tertentu dari sel B sehat yang bergantung pada BCL6 juga tereliminasi
- Peneliti saat ini sedang mengevaluasi kemampuan menghilangkan sel kanker di dalam hewan hidup pada tikus yang memiliki limfoma sel B besar difus
- Teknologi ini bergantung pada BCL6 dan CDK9 yang secara alami ada di dalam sel, sehingga tampak sangat spesifik terhadap sel limfoma
- Protein BCL6 hanya ditemukan pada jenis sel limfoma ini dan jenis sel B tertentu
- Dalam pengujian laboratorium terhadap 859 jenis sel kanker, senyawa kimera ini hanya membunuh sel limfoma sel B besar difus
Kemungkinan Resistensi dan Langkah Berikutnya
- BCL6 biasanya bekerja pada 13 gen pemicu apoptosis
- Memberikan beberapa sinyal apoptosis sekaligus dapat membuat kanker tidak sempat bertahan hidup sebelum berevolusi menjadi resisten
- Kemungkinan ini masih perlu diuji
- Kanker dapat cepat beradaptasi terhadap terapi yang menargetkan satu kelemahan, dan sebagian terapi mungkin hanya menghentikan pertumbuhan tanpa benar-benar membunuh sel kanker
- Gerald Crabtree dan Nathanael Gray adalah anggota Stanford Cancer Institute serta salah satu pendiri startup biotek Shenandoah Therapeutics, yang ingin menguji lebih lanjut molekul ini dan molekul serupa yang sebelumnya dikembangkan
- Tujuannya adalah mengumpulkan data praklinis yang cukup untuk mendukung dimulainya uji klinis
- Para peneliti juga berencana membuat molekul serupa yang menargetkan protein pemicu kanker lain, termasuk Ras, onkogen yang mendorong berbagai kanker
1 komentar
Komentar Hacker News
Saya mengerti ada cukup banyak sinisme di komentar, tetapi penelitian ini terlihat benar-benar keren dan merupakan pendekatan baru
Secara historis, terapi kanker mengandalkan fakta bahwa sel kanker membelah dengan cepat dan tidak mampu menahan stres sebaik sel normal, sehingga menggunakan kemoterapi dan radiasi yang bersifat toksik bagi semua sel
Dalam beberapa dekade terakhir, makin banyak terapi tertarget yang memblokir protein tertentu yang membantu pertumbuhan sel kanker, atau memblokir protein yang mencegah sistem imun membunuh sel kanker
Di sini, alih-alih menghambat BCL6, mereka mengubahnya menjadi pemandu, lalu mengantarkan perangkat aktivasi ke target BCL6 untuk membalikkan efek yang sebelumnya mencegah kematian sel; ini jauh lebih menarik
Degrader tertarget, molecular glue, dan molekul bifungsional secara umum adalah bidang yang makin berkembang dalam riset kanker
Sebagian besar obat bekerja dengan cara molekul kecil menempel pada bagian tertentu dari protein yang jauh lebih besar lalu mengganggu fungsinya, tetapi mayoritas protein tidak memiliki situs ikatan yang sekaligus memenuhi afinitas tinggi, spesifisitas tinggi, dan penghambatan fungsi yang nyata
Dalam pendekatan induced proximity seperti penelitian ini, yang dibutuhkan hanyalah molekul yang dapat menempel di suatu bagian protein target. Ini adalah ide yang sudah banyak divalidasi di bidang degradasi protein tertarget, yakni dengan mendekatkan protein target dan E3 ubiquitin ligase yang merekrut mesin degradasi protein sel
Molekul dalam penelitian ini berbeda karena memakai protein yang memengaruhi ekspresi gen, bukan mesin degradasi protein. Artikel tersebut berfokus pada ketergantungan kanker pada BCL6, tetapi poin besarnya adalah platform seperti ini bisa jauh lebih digeneralisasi dibanding obat molekul kecil tradisional, karena pekerjaan sebenarnya dilakukan oleh protein yang direkrut, bukan oleh molekulnya sendiri
Prinsip ini dirintis oleh degradasi protein tertarget dan PROTACs, dan penelitian kali ini menunjukkan bahwa prinsip tersebut dapat diterapkan lebih luas
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.07.27.605429v1
Inhibitor BCL-2, terutama Venetoclax, cukup sering digunakan dalam terapi kanker dan sangat efektif karena menginduksi apoptosis. Awalnya dirancang untuk kanker terkait sel B, tetapi karena efektivitasnya tinggi, FDA juga menyetujuinya sebagai terapi lini pertama untuk leukemia mieloid akut
Jadi membunuh kanker dengan memicu apoptosis sudah dikenal baik; bagian barunya mungkin adalah penggunaan dua protein untuk menargetkan aktivitas metabolik secara lebih presisi
Efek samping yang mungkin besar adalah tumor lysis syndrome (TLS). Jika sel kanker dibuat bunuh diri terlalu cepat, molekul yang keluar dari sel-sel itu dapat menyebar ke seluruh tubuh dan menjadi toksik bagi pasien, dan pada Venetoclax hal itu memang menjadi masalah
Semua penelitian seperti ini menjanjikan, dan saya berharap teknologi diagnosis juga ikut mengejar
Akhir pekan lalu saya menghadiri pemakaman seorang kenalan berusia 40 tahun yang meninggal karena kanker payudara, hanya 4 minggu setelah didiagnosis pada mammogram rutin pertamanya
Banyak orang skeptis berusia di bawah 30 tahun di sini mungkin belum mengalami masa ketika diagnosis kanker menjadi makin umum di antara teman dan keluarga mulai akhir usia 30-an atau awal 40-an
Saya tidak punya datanya, tetapi secara terasa, kanker pada perempuan tampaknya muncul 5–10 tahun lebih cepat daripada pada laki-laki, meskipun deteksi dini dan terapi memungkinkan. Namun katanya tingkat kelangsungan hidup kanker secara keseluruhan lebih buruk pada laki-laki
Saya merancang peralatan, proses, dan bahan kimia untuk membuat agen kontras baru bagi MRI, yang dapat digunakan untuk menemukan lokasi sel kanker sekaligus melacak metabolismenya
Misalnya, kita dapat menyuntikkan piruvat terhiperpolarisasi dan melacak proses konversinya menjadi laktat. Pada dasarnya, teknologi ini memperkuat sinyal MRI/NMR dari agen kontras hingga 100.000 kali
Ketika agen kontras dimetabolisme, perubahan chemical shift menghasilkan jejak sinyal yang khas, dan ini dapat membantu karakterisasi kanker
Bahkan pada kanker yang seharusnya tidak spesifik jenis kelamin seperti kanker paru, tingkat kelangsungan hidup laki-laki lebih rendah
Selama beberapa tahun, saya terus melihat berita bahwa ada kemajuan besar pada penyakit sulit disembuhkan dan kronis seperti Alzheimer, diabetes, dan kanker, tetapi rasanya aneh karena pengobatan nyata tampaknya tidak membaik sebesar itu
Saya tidak tahu apakah jurnalisme sains tanpa sengaja menyampaikan pesan yang keliru, atau apakah kemajuan besar seperti ini baru terasa setelah puluhan tahun sejak diumumkan
Obesitas pun sudah bisa ditangani secara efektif bahkan dengan memperhitungkan kepatuhan pasien, dan hepatitis C bisa disembuhkan hanya dengan obat oral selama 6 bulan, bukan terapi intravena yang dulu kurang efektif dan sulit ditoleransi
Ini adalah peningkatan besar yang mengubah pengobatan dan prognosis ratusan juta orang; jalan menuju klinik memang panjang, tetapi perubahan yang benar-benar besar memang terjadi
Selain itu, tidak semua kanker sama, dan tidak semua terapi berkembang cepat. Jika orang yang Anda cintai sedang menderita, itulah seluruh dunia Anda
Sedikit lebih dari setahun lalu saya kehilangan istri saya yang luar biasa. Kankernya agresif dengan tingkat kelangsungan hidup 10 tahun sebesar 0, tetapi berkat imunoterapi, tingkat kelangsungan hidup 5 tahun naik menjadi sekitar 65%. Di saat yang sama, bibi saya yang berusia 78 tahun berhasil mengalahkan kanker paru-paru yang 20 tahun lalu mungkin merupakan vonis mati
Ada obat yang dapat mencegah orang tertular HIV, dan ada obat yang memungkinkan orang dengan HIV positif menekan penyakitnya dan tetap hidup
Kita memang belum menemukan obat mujarab untuk semua penyakit, tetapi pilihan terapi yang tersedia untuk kanker atau penyakit tertentu sudah jauh lebih banyak
Ini memang bukan grafik eksponensial seperti Hukum Moore, tetapi perbaikan bertahap terus berlanjut dan saling memperkuat
Perbaikannya jelas terjadi, tetapi karena sifatnya bertahap, bukan seperti “kita mengembangkan obat kanker paru-paru dan itu bukan masalah lagi”, maka mudah terlewatkan
Ketika orang tua berusia sekitar 60 tahun didiagnosis kanker darah, perbedaan antara harapan hidup 5 tahun dan 15 tahun itu sangat besar
Jika ketogenesis dipicu, sebagai produk sampingan terjadi retensi air dan produksi ATP, dan secara historis itu tampaknya bekerja seperti metode tambahan untuk apoptosis
Tingkat kelangsungan hidup bervariasi, tetapi puasa telah terbukti sebagai metode yang efektif
Makanan, atau hal-hal yang di era modern dianggap sebagai makanan, telah menjadi penopang yang terlalu besar, dan ikatan emosional orang-orang terhadapnya juga kuat, sehingga gagasan pembatasan pola makan saja sudah langsung disambut negatif sejak awal
Meski begitu, secara budaya saya rasa ada kemajuan ke arah itu
Semoga ini bisa membantu pasien sarkoma
Pasangan saya didiagnosis sarkoma stadium 4 sekitar sebulan lalu, dan kehidupan yang saya kenal benar-benar terbalik
Suatu hari kami masih baik-baik saja dan bercanda, lalu keesokan harinya satu kabar membuat dunia runtuh. Kesedihan, kemarahan, keputusasaan yang tak terkendali, perasaan kenapa saya, kenapa ayah saya, semuanya datang sekaligus
Kita tidak saling mengenal, tetapi saya sungguh berharap Anda dan pasangan Anda bisa melewati ini dengan baik. Semoga di sekitar Anda ada orang-orang tercinta yang bisa menjadi tempat Anda membuka isi hati dan berbicara
Ada juga bagian yang menyebut “senyawa chimera hanya membunuh sel limfoma sel B besar difus”
Seperti konvensi menambahkan [video] atau [pdf] pada judul, alangkah baiknya jika artikel “terobosan” tentang terapi kanker atau kapasitas baterai juga punya konvensi untuk menandai ini berada di tahap mana: riset teoretis, cawan Petri, tikus, hewan lain, terapi eksperimental, uji klinis, fase berapa, prototipe, demonstrasi, atau tahap yang mungkin siap diluncurkan ke pasar
Semua itu bermakna dalam proses penemuan jangka panjang, tetapi saya berharap ada penalti untuk postingan bergaya “ilmuwan berhasil melakukan X dan menyembuhkan kanker”. Karena sering kali kenyataannya baru sebatas model komputer tikus bulat bermassa negatif yang mungkin atau mungkin tidak bebas kanker
Aneh. New York Times sudah membahas hal ini pada 26 Juli 2023
https://www.nytimes.com/2023/07/26/health/cancer-self-destru...
Rasanya saya pernah mendengar ini sebelumnya; apakah ini benar-benar baru?
Ada juga makalah tahun 2018 yang membahas prospek penggunaan apoptosis dalam terapi kanker, dan di sana BCL-2 juga dibicarakan
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5855670/
Setelah 7 tahun, semua sel kita mati dan beregenerasi, tetapi saya belum pernah mendengar sebelumnya tentang mengendalikan waktu itu dengan biokimia dan protein endogen yang disatukan
Kanker memiliki sangat banyak mutasi, tetapi karena pada dasarnya berasal dari sel kita sendiri, ia seharusnya merespons semacam “perintah” yang diikuti sel kita
Memicu apoptosis untuk pencegahan dan terapi kanker sendiri adalah cerita lama. Puasa air menyebabkan apoptosis dalam jumlah besar, dan konon efektif untuk sangat mengurangi jumlah sesi radioterapi atau kemoterapi, atau bahkan untuk penyembuhan total
Namun jika seseorang melakukan hal yang sama dengan memanfaatkan jalur biokimia dan aktivasi ekspresi gen, itu cukup baru
Para penulis headline menyukai ungkapan ini dalam konteks sel kanker. Saya pertama kali menyadarinya pada 2010 ketika mencari terapi untuk mieloma multipel ayah saya
Ini clickbait medis
Judul seperti ini selalu menarik
Tantangan berikutnya adalah memasukkan protein itu ke dalam sel