Ilmuwan Menemukan Penyebab Lupus dan Kemungkinan Cara Membalikkannya
(news.feinberg.northwestern.edu)- Tim peneliti dari Northwestern Medicine dan Brigham and Women’s Hospital menemukan cacat molekuler yang mendorong respons imun patologis pada lupus eritematosus sistemik, dan melalui studi di Nature menunjukkan kemungkinan untuk membalikkan penyakit ini
- Perubahan molekuler dalam darah pasien lupus menyebabkan kurangnya aktivasi jalur AHR, sehingga sel T peripheral helper yang membantu pembentukan autoantibodi bertambah secara berlebihan
- Ketika molekul pengaktif AHR ditambahkan ke sampel darah pasien, terlihat bahwa sel pemicu lupus diprogram ulang menjadi sel Th22 yang dapat membantu pemulihan kerusakan
- Pengobatan saat ini bergantung pada imunosupresi yang luas, yang dapat menurunkan kemampuan tubuh melawan infeksi dan kadang gagal mengendalikan penyakit
- Jika pendekatan menyalakan jalur AHR dengan aktivator molekul kecil atau membatasi interferon yang berlebihan dapat memberikan efek yang bertahan lama, hal ini bisa mengarah pada terapi yang lebih terarah
Cacat molekuler yang ditemukan pada lupus
- Tim peneliti dari Northwestern Medicine dan Brigham and Women’s Hospital menemukan cacat molekuler yang mendorong respons imun patologis pada lupus eritematosus sistemik (systemic lupus erythematosus)
- Hasil penelitian dipublikasikan di Nature
- Temuan ini menunjukkan bahwa dengan membalikkan cacat tersebut, penyakitnya juga berpotensi dapat dibalikkan
- Lupus memengaruhi lebih dari 1,5 juta orang di Amerika Serikat dan dapat menyebabkan kerusakan yang mengancam jiwa pada berbagai organ seperti ginjal, otak, dan jantung
Kesenjangan yang ditinggalkan pengobatan saat ini
- Pengobatan lupus saat ini cenderung berupa imunosupresi yang luas, sehingga dalam beberapa kasus tidak cukup mampu mengendalikan penyakit
- Penekanan sistem imun secara luas dapat menimbulkan efek samping berupa menurunnya kemampuan melawan infeksi
- Jaehyuk Choi menyebut pengobatan lupus yang ada sebagai “blunt instrument”, dan mengatakan bahwa mengidentifikasi penyebabnya dapat membuka jalan menuju terapi potensial yang dapat menghindari efek samping pengobatan saat ini
Jalur AHR dan sel pemicu penyakit
- Dalam darah pasien lupus, terlihat berbagai perubahan terkait penyakit pada sejumlah molekul
- Perubahan ini menyebabkan kurangnya aktivasi jalur yang dikendalikan oleh aryl hydrocarbon receptor, yaitu AHR
- AHR mengatur respons sel terhadap polutan lingkungan, bakteri, dan produk metabolik
- Ketika aktivitas AHR kurang, sel imun yang mendorong penyakit, yaitu T peripheral helper cells, terbentuk secara berlebihan
- Sel T peripheral helper mendorong produksi autoantibodi pemicu penyakit
Kemungkinan pembalikan yang terlihat pada sampel darah
- Untuk memeriksa potensi penerapan terapi, para peneliti kembali menambahkan molekul pengaktif AHR ke sampel darah pasien lupus
- Perlakuan ini menunjukkan pola pemrograman ulang sel pemicu lupus menjadi sel Th22
- Sel Th22 dapat mendorong penyembuhan luka dari kerusakan yang disebabkan oleh penyakit autoimun
- Choi mengatakan bahwa menyalakan jalur AHR dengan aktivator molekul kecil atau membatasi interferon yang secara patologis berlebihan dalam darah dapat mengurangi jumlah sel pemicu penyakit
- Jika efeknya bertahan lama, pendekatan ini dapat menjadi terapi potensial
Langkah berikutnya untuk pengembangan terapi
- Choi, Deepak Rao, dan rekan-rekannya ingin memperluas penelitian ini menjadi pengembangan terapi baru bagi pasien lupus
- Tantangan berikutnya adalah menemukan cara untuk mengirimkan molekul-molekul ini secara aman dan efektif ke manusia
- Dukungan penelitian mencakup hibah dari National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National Cancer Institute di bawah NIH, serta dukungan dari Lupus Research Alliance, Burroughs Wellcome Fund, Bakewell Foundation, Leukemia and Lymphoma Society, dan American Cancer Society
1 komentar
Komentar Hacker News
Beberapa tahun lalu saya didiagnosis lupus, dan ibu saya juga mengidap penyakit yang sama lalu meninggal 10 tahun kemudian karena komplikasi.
Gejala awalnya adalah nyeri sendi yang parah, dan karena saat itu masa lockdown COVID, aktivitas sehari-hari sulit, tetapi saya masih bisa mempertahankan pekerjaan. Functional medicine atau vitamin mahal tidak membantu, lalu saat mencoba puasa jangka panjang, selama puasa 7 hari rasa sakitnya hilang, tetapi kembali ketika mulai makan lagi, sehingga saya melihat makanan sebagai pemicu peradangan. Setelah itu saya mengurangi daging menjadi 1 kali seminggu dan makan terutama sayuran daun mentah, lalu ketika sepenuhnya berhenti makan daging dan banyak makan sayuran, rasa sakit hilang dalam 6 minggu. Saya juga sempat memakai Benlysta selama beberapa bulan tetapi tidak banyak efeknya; setelah menjalani tes darah selama 1 tahun, dengan persetujuan dokter saya menghentikan obat, dan selama 2 tahun terakhir saya berada dalam kondisi remisi tanpa nyeri dan peradangan. Ini sepenuhnya pengalaman pribadi.
Setelah banyak mencoba pola makan dan eliminasi, saya punya daftar hal-hal yang bisa dan tidak bisa dimakan, tetapi rasanya daftar itu sedikit berubah setiap beberapa tahun. Dulu saya tidak tahan roti dan gula baik-baik saja, tetapi dalam 10 tahun terakhir sepertinya agak berbalik.
Biasanya bisa menguji lebih dari 200 makanan umum, tetapi agar penandanya masih ada, makanan itu harus pernah dikonsumsi dalam 2–3 bulan terakhir. Untuk mencerna daging dengan benar, Anda perlu makan daging berlemak tinggi, dan bisa saja ada alergi terhadap jenis daging tertentu, seperti protein bebek. Perlu juga dilihat apakah dagingnya organik berkualitas tinggi; karena daging padat nutrisi dan kalori, butuh banyak energi untuk diuraikan, sehingga jika ada makanan pemicu lain, pencernaan daging bisa menjadi masalah. Jadi berhenti makan daging memang akan mengurangi gejala, tetapi jika makanan penyebab sebenarnya dihilangkan, ada kemungkinan daging tetap bisa dimakan tanpa masalah. Menurut saya hampir tidak ada penelitian yang benar-benar baik tentang pola makan.
Diagnosis lupus memang disayangkan, tetapi bagus kalau sudah dalam remisi. Karena ruam wajah serta artritis/nyeri sendi, dokter mencurigai lupus, tetapi semua tes darah negatif, jadi saya kira sekitar 98% bukan itu. Nyeri sendi cukup terkendali setelah beberapa minggu dengan SSRI Fluoxetine 20mg. Ibu saya punya MCAS, saudara perempuan dan bibi saya punya UC, jadi rasanya seperti berjalan di ladang ranjau untuk mencari tahu masalah autoimun apa ini, meskipun saya punya gelar doktor biokimia.
Logikanya, jika penghalang usus rusak, protein hewani utuh masuk ke dalam tubuh, dan sistem imun melihat protein hewani asing sambil sekaligus menyerang tubuh kita sendiri. Ada hipotesis bahwa diabetes tipe 1, yaitu diabetes anak, terjadi karena kasein dalam susu A1 membuat sistem imun menyerang sel beta pankreas, dan korelasi antara tingkat konsumsi produk susu dan tingkat diabetes tipe 1 tampak masuk akal. Finlandia sering dijadikan contoh.
Dalam pengobatan tradisional India dan kebijaksanaan para nenek, ada daftar panjang makanan yang harus dimakan atau dihindari sesuai penyakit, kehamilan, menyusui, dan sebagainya, tetapi penelitian ilmiahnya kurang. Setelah internet, situasinya makin buruk karena semua orang menjual sesuatu.
Tim peneliti ini mempresentasikan abstraknya di ACR pada musim gugur sebelumnya, dan senang melihatnya kini terbit sebagai makalah: https://acrabstracts.org/abstract/cxcl13-t-cell-differentiat...
Publikasi di Nature patut diberi selamat, tetapi kita perlu berhati-hati untuk terlalu bersemangat terhadap makalah sains dasar yang diperkenalkan lewat siaran pers universitas. Jika dibaca, tampaknya ini baru pada tingkat menunjukkan arah penelitian lanjutan: mereka melihat ekspresi CXCL13 dalam darah dan penurunan ekspresi interferon tipe I pada sejumlah kecil pasien, kontrol, dan kultur sel. CXCL13 sendiri sudah muncul setengah dekade lalu sebagai kandidat biomarker artritis reumatoid, tetapi secara klinis tidak banyak terdengar, dan belum jelas apakah itu penyebab atau akibat peradangan kronis. Lupus sulit karena tingkat keparahan, manifestasi klinis, dan biomarkernya sangat beragam, dan kenyataannya obat baik yang masih dipakai secara dasar untuk semua orang sampai sekarang adalah obat antimalaria lama. Jika tertarik, anifrolumab, belimumab, voclosporin, serta terapi CAR T yang lebih baru juga layak dilihat, tetapi perlu membedakan cakupan gejala yang ditangani tiap studi, seperti kulit, sendi, dan ginjal.
Sementara tubuh adalah sistem dengan triliunan sel dan triliunan molekul di setiap sel, sehingga sulit dijelaskan dengan model busi yang sederhana. Saya agak menahan diri ketika makalah seperti ini diterima sebagai “inilah penyebabnya” dan mendapat label makalah Nature serta pujian. Ini bukan salah para penulis, dan model sederhana pun membantu maju selangkah demi selangkah, tetapi pada akhirnya kita harus benar-benar memikirkan riset dan pengembangan gambaran besar, bukan sekadar penjelasan sambil melambaikan tangan.
Terapi potensialnya adalah bahwa protein JUN menghambat jalur di mana IFN meningkatkan CXCL13 secara patologis. Jika selama fase akut JUN itu sendiri bisa diproduksi dan dikirimkan untuk mengurangi perburukan, maka dapat diuji sebagai terapi. Diagnosis dan terapi gen yang lebih berkelanjutan mungkin mengarah pada identifikasi gen yang mengalami diseregulasi pada jalur ini dan memasukkan gen untuk membuat JUN. Namun jika JUN tidak menyelesaikan diseregulasi IFN yang mendasar, prospeknya terbatas.
Sejauh yang saya pahami, jika target reseptor yang tepat diketahui, perancangan antibodi itu sendiri relatif mudah.
Penyakit autoimun, termasuk lupus, pada dasarnya nyaris seperti kotak hitam, dan pengembangan terapi di bidang ini memang luar biasa sulit.
Jadi ini kabar baik, dan semoga perusahaan farmasi serta bioteknologi menginvestasikan lebih banyak sumber daya untuk menerjemahkan hasil riset ini menjadi pengobatan nyata. Saya belum membaca makalahnya, jadi tidak tahu apakah bisa digeneralisasi ke penyakit autoimun lain, tetapi penyakit autoimun cenderung muncul berkelompok, yang mengisyaratkan kemungkinan adanya mekanisme bersama.
AhR sudah dikenal sejak lama, tetapi sebelum terobosan-terobosan terbaru, target ini cukup misterius. Pada 2022, inhibitor AhR tapinarof diluncurkan sebagai VTAMA, dan hingga kini termasuk salah satu terapi psoriasis yang paling efektif, serta unik karena berpotensi menginduksi remisi berkelanjutan. Dalam uji klinis utama, pasien yang menghentikan penggunaan setelah 1 tahun memiliki rata-rata masa remisi 4 bulan, sesuatu yang jarang sekali ada presedennya untuk obat topikal psoriasis. Pemblokiran AhR juga menunjukkan potensi dalam terapi sklerosis multipel https://newsroom.uvahealth.com/2023/02/15/multiple-sclerosis.... Dalam makalah semacam ini, “penyebab” sering kali bukan titik awal yang sebenarnya, melainkan sitokin atau protein yang lebih spesifik terhadap penyakit dibanding target obat yang sudah ada; temuan lupus kali ini juga menemukan ketidakseimbangan yang bisa dikoreksi, bukan faktor yang pertama kali memicu ketidakseimbangan tersebut. Pada psoriasis, patogen seperti streptokokus tampaknya mungkin menjadi peristiwa awal yang mendorong sistem imun masuk ke lingkaran setan autoimun, dan mekanisme sel T memori residen jaringan (TRM) yang membuatnya menjadi kronis sudah teridentifikasi.
Banyak terapi pada akhirnya tampak seperti “menurunkan sistem imun”. Saya juga berharap komplikasi kesehatan mental yang berasal dari autoimunitas diteliti lebih luas; mungkin saja ada sesuatu yang bisa ditemukan.
Terapi masa kini sudah turun sampai tingkat kinase, hanya satu tingkat dari faktor transkripsi gen. Justru mengejutkan betapa baiknya mekanisme penyakit autoimun kompleks mulai dipahami.
Kita lihat saja bagaimana perkembangannya ke depan.
Di satu sisi artikel, disebutkan bahwa jika aktivasi jalur AHR tidak memadai, sel T peripheral helper, yaitu sel imun yang mendorong penyakit, menjadi terlalu banyak; dan jika molekul pengaktif AHR dikembalikan pada sampel darah pasien lupus, sel-sel itu dapat diprogram ulang menjadi sel Th22 yang bisa membantu penyembuhan luka.
Disebutkan juga bahwa menyalakan jalur AHR dengan aktivator molekul kecil, atau membatasi interferon yang secara patologis berlebihan dalam darah, dapat mengurangi jumlah sel penyebab penyakit. Di sisi lain, jika mencari aktivasi AHR, konten terkait kanker juga langsung muncul: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10570930/. Di sana dijelaskan bahwa aktivasi AHR mendorong sifat ganas sel tumor dan menekan respons imun antitumor. Kompleksitas tubuh manusia dan kurangnya pemahaman kita kadang mengingatkan saya pada codebase yang pernah saya tangani. Jika menggali lebih jauh makalah-makalah terkait AHR, muncul juga hal-hal seperti https://www.nature.com/articles/s41423-020-00585-5, yang tampak seperti kaitan mikrobiota usus → AHR → glioblastoma.
Jika aktivasi AHR terlalu banyak, respons imun bisa ditekan sehingga sel imun tidak mampu menyingkirkan sel kanker dan berujung pada pertumbuhan kanker; jika terlalu sedikit, bisa mengarah ke kondisi autoimun. Ini benar-benar mirip codebase besar yang berantakan, dengan banyak tumpang tindih implisit dan efek global.
Menarik bahwa ligan utama AhR adalah hidrokarbon aromatik polisiklik (PAH), dan aktivasi reseptor AhR memperbaiki penanda lupus.
PAH adalah zat karsinogenik yang umum muncul dari bahan organik terbakar seperti asap, tar, dan arang. Sebaliknya, AhR juga diaktifkan oleh berbagai polifenol yang banyak terdapat dalam pangan nabati. Kalau begitu, mungkinkah lupus dan psoriasis adalah penyakit kemakmuran yang berkaitan dengan makanan olahan rendah polifenol dan berkurangnya paparan produk samping asap di lingkungan?
Penyakit autoimun secara umum mungkin lebih parah atau lebih umum di negara-negara tempat anak-anak tumbuh di lingkungan yang bersih. Untuk alergi, sudah ada diskusi serupa dan menurut saya cukup kredibel.
Saya penasaran apakah temuan ini akan membantu memahami ME/CFS dengan lebih baik
Biopsi punch kulit menunjukkan penurunan serabut, dan meski tidak berlaku untuk semua orang, neuropati serabut kecil sangat kurang terdiagnosis. Orang itu adalah seorang ahli kimia dan semua gejalanya pulih dengan pirenzepine; saya ingat dokternya terkejut melihat pertumbuhan kembali serabut pada biopsi kulit ulang. WinSanTor sedang menjalani uji klinis fase 3 dengan krim berbahan utama pirenzepine, menargetkan diabetes, tetapi tampaknya juga bekerja pada serabut saraf kecil. Karena serabut saraf kecil mengatur begitu banyak hal, jika ada gejala aneh yang tidak terjelaskan, ini sangat layak diperiksa
Semua kondisi seperti ini adalah penyakit sel, dan kita sedang memasuki era keemasan ilmu sel imun. Arahnya adalah mencari tahu sel imun mana yang menyebabkan penyakit dan bagaimana menormalkannya. Di sini sudah diidentifikasi ketidakseimbangan sel T, protein tertentu yang mengaturnya, serta interferon yang menghambat efek protein itu, sehingga bisa ditargetkan dengan berbagai cara dan diuji dalam beragam uji klinis
Bukan hanya soal penurunan CD4 dan peningkatan CD8 yang dibahas di sini; tampaknya terkait dengan berbagai kelainan seolah sel-sel yang kelelahan karena kekurangan energi terjebak dalam mode operasi “ada infeksi di dekat sini”. Ini mungkin membantu mengurangi gejala akibat ketidakseimbangan, jadi layak dicoba setelah detailnya lebih jelas
Jika dibiarkan lama tanpa diobati, tergantung faktor genetik dan cara tubuh beradaptasi, mungkin saja berujung pada penyakit Alzheimer, sklerosis multipel, atau ALS. Mungkin tidak ada yang memantau dalam rentang 30 tahun, tetapi menangani lebih dulu defisiensi B1/B2/B3 jaringan jangka panjang tampaknya berisiko rendah. Menurut kutipan, gejala awal beri-beri akibat defisiensi tiamin adalah disautonomia, mencakup berbagai gangguan fungsi sistem saraf otonom seperti POTS, IST, sinkop vasovagal, dan disautonomia prolaps katup mitral. Sebagai alasan mengapa banyak diagnosis terkait dengan disautonomia, diajukan hipotesis berupa penurunan efisiensi oksidatif akibat malnutrisi tinggi kalori, yaitu pseudohipoksia, serta runtuhnya regulasi otonom melalui sistem limbik dan batang otak
Dari luar, ini masih terlihat sangat poorly understood
HLA-B27 berkaitan langsung dengan berbagai penyakit autoimun, termasuk lupus
Saya berharap riset ini diperluas ke penyakit terkait HLA-B27 seperti psoriasis, artritis psoriatik, dan spondilitis ankilosa
Saya bertanya kepada AI tentang hubungan antara produksi AhR dalam tubuh dan makanan, dan glukosinolat tampaknya merupakan senyawa kunci
Saya penasaran apakah ada yang pernah mencoba suplemen Sulforaphane Glucosinolate. Menurut jawabannya, AhR sendiri tidak terdapat dalam makanan, tetapi ada makanan yang mengandung senyawa alami yang mengaktifkan atau mengatur AhR. Sayuran cruciferous mencakup brokoli, kubis brussel, kubis, kembang kol, dan kale; beri dan buah mencakup blueberry, stroberi, blackberry, dan anggur. Rempah dan herba mencakup kunyit, bawang putih, dan jahe; kacang-kacangan mencakup kedelai dan kacang hitam; kacang dan biji mencakup kenari dan biji rami; minuman mencakup teh hijau, anggur merah, dan kopi; selain itu extra virgin olive oil dan dark chocolate disebut mengandung senyawa pengatur AhR
Tanaman keluarga terung-terungan yang sangat umum dalam pola makan dapat meniru gejala lupus
Sensitivitas terhadap makanan seperti ini harus disingkirkan saat mendiagnosis penyebab lupus
Sejauh yang saya baca, tidak ada bukti nyata seperti itu