Akar Penyebab Alzheimer Mungkin Penumpukan Lemak di Dalam Sel Otak, Menurut Hasil Riset

 (medicalxpress.com)
2 poin oleh GN⁺ 2024-03-20 | 1 komentar | Bagikan ke WhatsApp

Akar penyebab Alzheimer mungkin adalah penumpukan lemak di dalam sel otak, menurut penelitian

  • Tim yang terdiri dari ahli saraf, pakar sel punca, dan ahli biologi molekuler dari Stanford University School of Medicine menemukan bukti bahwa penumpukan lemak di dalam sel otak mungkin menjadi akar penyebab penyakit Alzheimer.
  • Penelitian ini dipublikasikan di jurnal Nature, dan penelitian sebelumnya mengusulkan bahwa penyakit Alzheimer disebabkan oleh penumpukan beta-amiloid yang tumbuh di antara sel saraf.
  • Tim peneliti menyoroti fungsi gen APOE, yang diketahui mengode protein yang terlibat dalam mengangkut tetesan lemak ke sel otak.

Metode penelitian dan temuan

  • Tim peneliti melakukan beberapa eksperimen karena ingin mengetahui apakah varian gen APOE akan menimbulkan perbedaan pada risiko munculnya penyakit Alzheimer.
  • Dalam eksperimen pertama, mereka menggunakan single-cell RNA sequencing untuk mengidentifikasi protein di dalam sel saraf uji, lalu menerapkannya pada sampel jaringan dari orang-orang yang meninggal karena penyakit Alzheimer.
  • Di otak orang yang memiliki gen APOE4, ditemukan lebih banyak sel imun dengan jenis enzim yang memindahkan tetesan lemak ke sel otak.
  • Dalam eksperimen lain, ketika amiloid diterapkan pada sel otak dari orang yang memiliki varian APOE4 atau APOE3, ditemukan bahwa sel tersebut menumpuk lebih banyak lemak.

Makna hasil penelitian

  • Para peneliti mengajukan hasil bahwa penumpukan amiloid di otak memicu terdorongnya lemak ke dalam sel otak, yang kemudian berujung pada penyakit Alzheimer.

Opini GN⁺

  • Penelitian ini dapat memberi kontribusi penting bagi pengembangan terapi baru untuk penyakit Alzheimer. Terapi saat ini terutama berfokus pada pengurangan penumpukan beta-amiloid dan protein tau, tetapi penelitian ini mengusulkan target baru berupa penumpukan lemak.
  • Mengingat kompleksitas penyakit Alzheimer, belum pasti apakah terapi yang berfokus pada satu penyebab saja akan efektif. Pendekatan multi-aspek yang menangani beragam penyebab dan karakteristik patologis secara bersamaan mungkin diperlukan.
  • Penelitian ini juga dapat berdampak pada diagnosis dini dan pencegahan penyakit Alzheimer. Dengan memahami kecenderungan penumpukan lemak berdasarkan varian gen APOE, terbuka kemungkinan untuk mengidentifikasi individu berisiko tinggi lebih awal dan melakukan intervensi.
  • Proyek atau produk lain dengan fungsi serupa mencakup PET scan yang menggunakan teknologi pencitraan otak untuk memvisualisasikan penumpukan amiloid dan protein tau. Teknologi ini saat ini banyak digunakan dalam diagnosis Alzheimer.
  • Hal yang perlu dipertimbangkan saat mengadopsi teknologi ini adalah perlunya pengembangan biomarker baru atau teknik pencitraan yang dapat mengukur dan memantau penumpukan lemak secara akurat. Keuntungan yang bisa diperoleh dari pemilihan teknologi ini adalah ditemukannya target terapi baru untuk Alzheimer dan peningkatan akurasi diagnosis dini.

Bacaan terkait

1 komentar

 
GN⁺ 2024-03-20
Opini Hacker News

  • Sebagai mantan peneliti Alzheimer, ini benar-benar hal besar. Ini menyatukan berbagai petunjuk seperti risiko APOE dan mikroglia, serta menyajikan teori yang cukup meyakinkan
    Laboratorium di seluruh dunia mungkin sedang lembur hingga larut malam untuk mencari cara menjadikannya target obat

    • Saya penasaran dengan pandangan tentang CYP21A2
      Saya telah meneliti orang-orang dengan fungsi adrenal atipikal karena hanya satu CYP21A2 yang bekerja; DNA mereka juga memiliki semua variasi genetik yang terkait dengan Alzheimer, dan sebagian di antaranya justru menguntungkan dalam kasus ini. Ketika saya menanyakan silsilah keluarga pada keluarga dengan satu CYP21A2, sejauh ini saya belum pernah mendengar tentang leluhur yang meninggal karena Alzheimer, tetapi anggota keluarga dengan dua CYP21A2 normal dan faktor genetik Alzheimer tipikal lainnya terkena Alzheimer. Pada kasus dengan tiga CYP21A2, Alzheimer hampir selalu muncul, disertai juga hiperkortisolemia
      Hiperkortisolemia subklinis sudah sejak lama dikaitkan dengan Alzheimer. Defisiensi CYP21A2 dan rendahnya insiden Alzheimer hampir tidak dibahas; yang diketahui kurang lebih hanya bahwa hal itu terkait dengan hipokortisolemia subklinis, bukan hiperkortisolemia subklinis
      Semua tindakan pencegahan dini tidak langsung Alzheimer yang dikenal menghasilkan pergeseran dari hiperkortisolemia subklinis ke arah hipokortisolemia subklinis. Ini bukan bidang yang semula ingin saya teliti, tetapi polanya menarik, jadi saya penasaran dengan pendapat Anda
    • Saya penasaran apakah puasa hanya minum air merupakan cara yang baik, atau bahkan diperlukan, untuk mencegah Alzheimer atau malah membalikkan kemundurannya
      Pola makan antiinflamasi seperti diet ketogenik diketahui bermanfaat untuk mengurangi inflamasi, yang dikenal sebagai salah satu dari sekitar lima akar penyebab Alzheimer. Puasa air bukan hanya akan menurunkan inflamasi serendah mungkin, tetapi juga membuat tubuh menggunakan lebih banyak cadangan lemak; saya tidak tahu apakah itu juga mencakup penumpukan lemak di otak
    • Saya penasaran lemak jenis apa. Apakah ini sesuatu yang bisa dihindari dengan tidak makan terlalu banyak lemak?
    • Mungkin ini pertanyaan bodoh, tetapi saya penasaran mengapa hal ini tidak ditemukan lebih awal lewat pemeriksaan jaringan otak

  • Bukankah hasil ini memperkuat hipotesis bahwa Alzheimer berkaitan erat dengan resistensi insulin di otak? Yang oleh sebagian orang disebut diabetes tipe 3.
    Saya bertanya karena salah satu ciri resistensi insulin adalah adanya droplet lipid di dekat mitokondria [0]
    [0] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10455923/

    • Dibandingkan orang dewasa sehat, ada paradoks menarik berupa meningkatnya penyimpanan droplet lipid intramuskular di dekat mitokondria pada: 1) orang dengan obesitas, 2) pasien diabetes tipe 2, 3) orang yang melakukan olahraga ketahanan
      Namun poin 3 justru sangat mencegah poin 1 dan 2. Penjelasan yang paling meyakinkan menurut saya adalah bahwa perbedaan kuncinya terletak pada mengapa droplet lipid itu menumpuk [1]
      [1] https://link.springer.com/article/10.1007/s00424-005-1509-0
    • Masalah tidur (seperti sleep apnea) memengaruhi resistensi insulin dan kenaikan berat badan. Ini juga sejalan dengan bukti lain bahwa kurang tidur berkorelasi dengan Alzheimer
      Jadi penumpukan lemak bisa terhubung melalui jalur lain juga
    • Para penulis menduga demikian [1]:

      A recent report showed that innate immune triggers (for example, Escherichia coli and Salmonella) induce LD formation in peripheral macrophages as part of an evolutionarily conserved antimicrobial defence in which LDs coated with antimicrobial proteins, such as cathelicidin (CAMP), kill bacteria8. We speculate that a similar programme can be triggered in human microglia exposed to Aβ, LPS and other innate immune activators and disrupt brain homeostasis. Protein aggregates found in other neurodegenerative diseases may trigger the LDAM state. For example, alpha-synuclein binding to TLR2 and TLR5 induces microglial NLRP3 inflammasome activation, which is a shared signature seen in LDAM36. Given that we recently identified that LDAM are abundant in the ageing mouse brain, LDAMs may also be triggered by hitherto unknown protein aggregates and innate immune activators which accumulate with age. Interestingly, the most enriched pathway in human LD-containing iMGs is ‘cellular senescence’, similar to lipid-laden ‘foamy macrophages’ in atherosclerosis which have a senescent phenotype and are drivers of pathology37. Perhaps in the natural ageing of various organs, LD-accumulating tissue-resident macrophages represent a general class of senescent myeloid cells which are drivers of tissue inflammation.
      Penyebabnya bisa bermacam-macam, dan mungkin ada beberapa jalur yang mengarah ke kondisi ini
      [1] https://www.nature.com/articles/s41586-024-07185-7#Sec6

    • Kalau hipotesis itu makin kuat, saya penasaran apa langkah berikutnya. Selain hal-hal mendasar seperti pola makan, olahraga, dan tidur, apakah ada hal lain yang bisa dilakukan?
    • Saat ini saya mengonsumsi berberine
      Beberapa studi menunjukkan berberine dapat menurunkan gula darah secara signifikan pada pasien diabetes tipe 2. Tampaknya bekerja lewat beberapa mekanisme, dan bisa membantu insulin—hormon yang menurunkan gula darah—bekerja lebih baik dengan menurunkan resistensi insulin

  • Ringkasan studi ini perlu ditafsirkan dengan hati-hati
    Di komentar telaah makalah di PubPeer, ada beberapa masalah analisis yang membuat hasilnya patut diragukan:
    https://pubpeer.com/publications/59F515775D10D854ABB7F4B31D4...

    • Kelompok kontrol pada dua grafik pertama tampak sama, dan hal itu telah ditunjukkan [0]
      Namun bisa saja memang itu kelompok kontrol yang seharusnya sama. Mungkin penulis hanya perlu menunjukkan dengan lebih jelas mengapa boleh memakai kelompok kontrol yang sama untuk membandingkan dua set hasil yang berbeda
      [0] https://pubpeer.com/publications/59F515775D10D854ABB7F4B31D4...

  • Akan lebih baik jika judulnya diubah kira-kira menjadi “Kaitan antara lemak sel otak dan Alzheimer dapat membuka jalan bagi terapi baru”
    Sebagai gantinya, makalah asli Nature yang bisa ditautkan juga ada di sini: https://www.nature.com/articles/s41586-024-07185-7

  • Jadi, apakah ini alasan mengapa puasa kadang terlihat seperti solusi?
    Kalau disederhanakan, apakah kalori yang lebih sedikit berarti lemak lebih sedikit, dan kelebihan kalori berarti lemak lebih banyak?

    • Alasan puasa terlihat seperti solusi adalah karena dalam kondisi puasa, tubuh tidak perlu memproduksi insulin. Insulin diperlukan untuk mendorong lemak masuk ke dalam sel
      Pankreas beristirahat, dan jika mendapat liburan panjang tanpa insulin, sensitivitasnya mungkin membaik
    • Menurut makalah Nature, ini adalah mekanisme sistem imun yang diduga membantu partikel “lemak” tertentu menghalangi mikroba yang menyerang
      Jadi, seberapa banyak lemak yang ada saat memulai tidak terlalu relevan. Kemampuan sistem imun untuk bekerja tidak mudah dikurangi, dan sekalipun respons imun spesifik ini entah bagaimana dihambat, sama sekali belum jelas apakah akibatnya demensia akan meningkat atau menurun
    • Selain penurunan berat badan, puasa dapat mengurangi mikroglia teraktivasi di otak, dan karena mikroglia disebut dalam penelitian ini, hal itu mungkin punya peran tertentu di sini
    • Sebaiknya ungkapannya dipoles lagi. Puasa dianggap membantu karena autofagi, dan tampaknya tidak persis dalam konteks yang sama dengan penelitian ini
      Setahu saya, autofagi juga menghilangkan protein

  • Agonis GLP-1 mungkin dapat membantu. Mereka dapat melewati sawar darah-otak dan merangsang reseptor GLP-1 di otak [1]
    Ada juga penelitian yang menunjukkan perbaikan gejala penyakit Alzheimer [2]
    [1] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11931352/
    [2] https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S221287782...

    • GLP-1 jelas melewati sawar darah-otak. Ia bekerja dengan memengaruhi sistem saraf pusat GABAergik sehingga membuat orang tidak merasa lapar, lalu makan lebih sedikit dan berat badan turun
      Tidak ada efek independen yang membuat tubuh menjadi lebih ramping. Kalau intinya adalah menurunkan berat badan, saya setuju

  • Bibi saya mulai menunjukkan gejala Alzheimer, dan kakek saya juga meninggal karena Alzheimer. Apakah ada yang bisa dilakukan untuk mencegah atau memperlambat penyakit ini?

    • Saya tidak yakin, tetapi ada satu kemungkinan
      Ayah saya meninggal karena demensia, dan itu diagnosis terbaik yang ia terima. Ia tidak mau menjalani pemeriksaan MRI
      Kondisi giginya sangat buruk dan infeksinya juga parah. Ada kaitan antara kebersihan mulut yang buruk dan Alzheimer
      https://www.health.harvard.edu/mind-and-mood/good-oral-healt...
      Seandainya saya tahu ini lebih awal, saya akan lebih keras mendorongnya untuk mencabut gigi yang rusak dan memakai Waterpik. Saya khawatir ayah saya mungkin meninggal karena penyakit yang sebenarnya bisa dicegah
    • Pertama, sebaiknya ketahui apakah ada predisposisi genetik. Setahu saya, sebagian besar tes DNA komersial memeriksa varian APOE4
      Setelah itu, saya akan membaca penelitian Dr. Dale Bredesen. Ia telah memetakan semua faktor mendasar yang dapat mengarah ke Alzheimer, serta meneliti cara memeriksa dan menangani penanda yang terkait dengan penyakit ini
      Menurutnya, penyakit Alzheimer seperti atap yang penuh lubang; setiap lubang perlu diperiksa dan ditangani agar tidak bocor
    • Mirip dengan ASCVD, Alzheimer juga membutuhkan puluhan tahun hingga muncul, dan hal-hal yang secara tradisional dianggap sebagai gaya hidup sehat membantu menunda atau mencegahnya. Misalnya pola makan, tidur, dan olahraga
      Sayangnya, jika gejala sudah mulai terlihat, itu sudah merupakan tahap yang cukup lanjut
    • Leqembi adalah satu-satunya terapi pengubah penyakit yang disetujui FDA. Ada juga beberapa obat lain yang memperlambat perkembangan demensia sekitar 6 bulan
    • Beberapa tahun lalu, saya pernah membaca makalah yang menyebutkan bahwa saat autopsi pascakematian, ditemukan tanda-tanda Alzheimer yang “diperbaiki” pada orang-orang yang tetap aktif secara mental
      Secara anekdotal, anggota keluarga kami yang terkena Alzheimer juga berhenti melakukan aktivitas yang menuntut pemikiran mendalam sebelum penyakitnya muncul. Tentu saja ini bukan obat mujarab, tetapi saya bagikan saja

  • Teori lain mengatakan bahwa Alzheimer terjadi ketika otak menjadi resisten terhadap insulin. Sebagian peneliti bahkan berpendapat Alzheimer seharusnya disebut diabetes tipe 3

  • Infiltrasi adiposit terjadi ketika niche sel punca tidak sepenuhnya berubah menjadi sel akhir seperti sel glia atau neuron
    Jika demikian, ini menyiratkan bahwa TZD mungkin efektif dalam mendorong diferensiasi yang tepat