Bakteri usus amfibi dan reptil sepenuhnya menghilangkan tumor pada tikus

• Tim peneliti JAIST di Jepang berhasil sepenuhnya menghilangkan tumor pada tikus dengan memanfaatkan bakteri usus amfibi dan reptil
• Strain Ewingella americana yang diisolasi dari katak pohon Jepang mencapai 100% complete response (CR) hanya dengan satu kali suntikan intravena
• Bakteri ini menunjukkan efektivitas yang melampaui obat antikanker konvensional dengan secara bersamaan memicu penghancuran langsung sel kanker dan aktivasi sistem imun
• Bakteri ini sama sekali tidak terakumulasi di organ normal, dan membuktikan keamanan tanpa toksisitas maupun efek samping
• Karena dinilai berpotensi diperluas ke berbagai kanker padat, temuan ini mendapat perhatian sebagai paradigma baru terapi kanker

---

Gambaran penelitian

• Tim peneliti JAIST menemukan bahwa Ewingella americana yang diisolasi dari usus katak pohon Jepang (Dryophytes japonicus) memiliki aktivitas antikanker yang kuat
  • Hasil penelitian dipublikasikan di jurnal internasional Gut Microbes
• Berbeda dari riset mikrobioma usus sebelumnya yang berfokus pada pendekatan tidak langsung seperti pengaturan mikrobiota atau transplantasi feses,
  penelitian ini mengusulkan strategi terapi baru berupa isolasi dan kultur bakteri tunggal untuk kemudian diberikan langsung secara intravena
• Sebanyak 45 jenis bakteri diisolasi dari katak pohon Jepang, salamander api Jepang (Cynops pyrrhogaster), dan kadal hijau Jepang (Takydromus tachydromoides)
  • Di antaranya, 9 jenis menunjukkan efek antitumor, dan E. americana menampilkan efektivitas paling unggul

Efek terapi yang luar biasa

• Pada model kanker usus besar tikus, satu kali suntikan intravena E. americana menghasilkan 100% complete response (CR)
  • Efeknya jauh lebih tinggi dibanding antibodi anti-PD-L1 (inhibitor checkpoint imun) maupun liposomal doxorubicin (obat kemoterapi)
  • Perbedaan yang signifikan secara statistik telah dikonfirmasi (p < 0.0001)

Mekanisme antikanker dengan aksi ganda

• E. americana menjalankan efek sitotoksik langsung dan aktivasi imun secara bersamaan
  • Sitotoksisitas langsung: sebagai bakteri anaerob fakultatif, bakteri ini terakumulasi secara selektif di lingkungan tumor yang hipoksia dan langsung menghancurkan sel kanker
    • Jumlah bakteri di dalam tumor meningkat sekitar 3.000 kali dalam 24 jam setelah pemberian
  • Aktivasi imun: keberadaan bakteri menarik sel T, sel B, dan neutrofil ke lokasi tumor
    • Sitokin inflamasi seperti TNF-α dan IFN-γ disekresikan, memperkuat respons imun dan mendorong kematian sel kanker

Mekanisme akumulasi spesifik pada tumor

• E. americana sama sekali tidak terakumulasi di organ normal, dan hanya berkumpul secara selektif di jaringan tumor
  • Lingkungan hipoksia: kekurangan oksigen pada tumor mendorong proliferasi bakteri
  • Lingkungan imunosupresif: protein CD47 pada sel kanker memicu penekanan imun lokal sehingga memungkinkan bakteri bertahan hidup
  • Struktur pembuluh darah abnormal: pembuluh yang bocor memudahkan bakteri menembus jaringan
  • Kelainan metabolik: metabolit spesifik tumor bekerja menguntungkan bagi pertumbuhan bakteri

Keamanan yang unggul

• Waktu paruh dalam darah sekitar 1,2 jam, dan sepenuhnya dieliminasi dalam 24 jam
• Tidak ada bakteri yang terdeteksi pada organ normal seperti hati, limpa, paru-paru, ginjal, dan jantung
• Hanya muncul respons inflamasi ringan yang bersifat sementara dan kembali normal dalam 72 jam
• Pada pengamatan jangka panjang selama 60 hari pun tidak ada toksisitas kronis

Arah penelitian selanjutnya

• Penelitian ini menetapkan proof of concept terapi kanker baru dengan memanfaatkan bakteri alami
• Rencana ke depan
  • Ekspansi ke jenis kanker lain: memverifikasi efektivitas pada kanker payudara, kanker pankreas, melanoma, dan lain-lain
  • Optimasi metode pemberian: mengembangkan cara penghantaran yang aman dan efisien seperti pemberian terbagi atau suntikan langsung ke dalam tumor
  • Penelitian terapi kombinasi: mengeksplorasi efek sinergis dengan imunoterapi dan kemoterapi yang sudah ada
• Tim peneliti menekankan bahwa keanekaragaman hayati yang belum dieksplorasi dapat menjadi sumber teknologi medis baru

Penjelasan istilah

• Bakteri anaerob fakultatif: dapat tumbuh baik dengan maupun tanpa oksigen, serta berkembang biak secara selektif di lingkungan tumor yang hipoksia
• Complete response (CR): kondisi ketika tumor hilang sepenuhnya dalam pemeriksaan diagnostik setelah terapi
• Inhibitor checkpoint imun: obat yang memblokir sinyal penekanan imun dari sel kanker agar sel T dapat menyerang sel kanker
• CD47: protein permukaan sel yang memberi sinyal “jangan dimakan”, dan diekspresikan berlebih saat sel kanker menghindari serangan imun

Dukungan penelitian

• Hibah penelitian Japan Society for the Promotion of Science (JSPS) (23H00551, 22K18440)
• Program JSPS J-PEAKS (JPJS00420230006)
• Program co-creation startup ecosystem dari Japan Science and Technology Agency (JST) (JPMJSF2318)
• Program JST SPRING (JPMJSP2102)