Nobel Fisiologi atau Kedokteran 2023 dianugerahkan kepada Katalin Karikó dan Drew Weissman
(nobelprize.org)- Katalin Karikó dan Drew Weissman bersama-sama menerima Nobel Fisiologi atau Kedokteran 2023 atas temuan dasar vaksin mRNA yang memungkinkan pengembangan vaksin secara cepat selama pandemi COVID-19
- Penelitian keduanya memberikan pemahaman baru tentang cara mRNA berinteraksi dengan sistem imun, dan sangat mempercepat respons terhadap pandemi yang dimulai pada awal 2020
- Produksi vaksin konvensional berbasis virus utuh, protein, atau vektor membutuhkan kultur sel berskala besar, sehingga sulit merespons dengan cepat penyebaran penyakit infeksi yang mendesak
- Pada 2005, mereka menunjukkan bahwa mRNA dengan modifikasi basa dapat hampir menghilangkan respons inflamasi, dan pada 2008 serta 2010 mereka memublikasikan hasil bahwa mRNA termodifikasi secara signifikan meningkatkan produksi protein
- Dua vaksin mRNA dengan modifikasi basa yang mengodekan protein permukaan SARS-CoV-2 disetujui pada Desember 2020, menghasilkan sekitar 95% efek perlindungan dan lebih dari 13 miliar dosis vaksinasi di seluruh dunia
Keputusan penghargaan dan kontribusi utama
- Nobel Assembly di Karolinska Institutet memutuskan untuk menganugerahkan Nobel Fisiologi atau Kedokteran 2023 secara bersama-sama kepada Katalin Karikó dan Drew Weissman
- Alasan penghargaan ini adalah temuan modifikasi basa nukleosida yang memungkinkan pengembangan vaksin mRNA efektif melawan COVID-19
- Temuan ini secara mendasar mengubah pemahaman tentang interaksi antara mRNA dan sistem imun, serta berkontribusi pada kecepatan pengembangan vaksin yang belum pernah terjadi sebelumnya selama pandemi, salah satu krisis kesehatan besar di era modern
Batasan kecepatan pada teknologi vaksin konvensional
- Vaksin menginduksi respons imun terhadap patogen tertentu, sehingga tubuh dapat merespons penyakit dengan lebih cepat saat terpapar di kemudian hari
- Vaksin berbasis virus yang dimatikan atau dilemahkan telah lama digunakan; contohnya vaksin polio, campak, dan demam kuning
- Max Theiler menerima Nobel Fisiologi atau Kedokteran pada 1951 atas pengembangan vaksin demam kuning
- Berkat kemajuan biologi molekuler, vaksin yang berbasis komponen virus individual, bukan virus utuh, juga telah dikembangkan
- Salah satu caranya adalah menggunakan informasi genetik yang mengodekan protein permukaan virus untuk menginduksi pembentukan antibodi
- Contohnya adalah vaksin virus hepatitis B dan human papillomavirus
- Metode yang memindahkan sebagian informasi genetik virus ke vektor virus pembawa yang tidak berbahaya juga digunakan
- Metode ini diterapkan pada vaksin virus Ebola
- Ketika vaksin vektor disuntikkan, protein virus yang dipilih diproduksi di dalam sel dan merangsang respons imun terhadap virus target
- Produksi vaksin berbasis virus utuh, protein, atau vektor membutuhkan kultur sel berskala besar
- Proses yang intensif sumber daya ini menyulitkan produksi vaksin secara cepat dalam situasi wabah dan pandemi
- Para peneliti sejak lama berupaya mencari teknologi vaksin yang tidak bergantung pada kultur sel, tetapi hal itu tidak mudah
Ide vaksin mRNA dan hambatan awal
- Di dalam sel, informasi genetik yang dikodekan dalam DNA disampaikan melalui messenger RNA (mRNA), dan mRNA digunakan sebagai cetakan untuk produksi protein
- Pada 1980-an, transkripsi in vitro (in vitro transcription) diperkenalkan sebagai metode efisien untuk memproduksi mRNA tanpa kultur sel
- Metode ini mempercepat pengembangan aplikasi biologi molekuler di berbagai bidang
- Ide untuk menggunakan teknologi mRNA dalam vaksin dan terapi juga mulai meluas
- Masih ada sejumlah hambatan untuk teknologi mRNA yang ditujukan bagi penggunaan klinis
- mRNA hasil transkripsi in vitro dianggap tidak stabil dan sulit dihantarkan
- Diperlukan sistem pembawa lipid yang canggih untuk membungkus mRNA
- mRNA yang diproduksi secara in vitro memicu respons inflamasi
- Katalin Karikó berfokus pada pengembangan cara memanfaatkan mRNA untuk terapi
- Saat menjadi asisten profesor di University of Pennsylvania pada awal 1990-an, ia kesulitan meyakinkan pemberi dana riset, tetapi tetap mempertahankan visinya tentang potensi terapi mRNA
- Drew Weissman tertarik pada sel dendritik, yang penting dalam pengawasan imun dan aktivasi respons imun yang diinduksi vaksin
- Kolaborasi Karikó dan Weissman berfokus pada bagaimana berbagai jenis RNA berinteraksi dengan sistem imun
Temuan bahwa modifikasi basa mengurangi respons inflamasi
- Karikó dan Weissman mengamati bahwa sel dendritik mengenali mRNA hasil transkripsi in vitro sebagai zat asing, menjadi aktif, dan melepaskan molekul sinyal inflamasi
- Sebaliknya, mRNA yang berasal dari sel mamalia tidak memicu respons yang sama, sehingga kedua peneliti menilai ada karakteristik penting yang membedakan jenis-jenis mRNA
- RNA mengandung empat basa, A, U, G, C, yang berpadanan dengan A, T, G, C pada DNA
- Basa pada RNA sel mamalia sering mengalami modifikasi kimia
- mRNA hasil transkripsi in vitro tidak memiliki modifikasi semacam itu
- Untuk memastikan apakah ketiadaan modifikasi basa dapat menjelaskan respons inflamasi yang tidak diinginkan, kedua peneliti membuat varian mRNA dengan berbagai modifikasi basa kimia dan menghantarkannya ke sel dendritik
- Hasilnya jelas
- Ketika modifikasi basa dimasukkan ke dalam mRNA, respons inflamasi hampir hilang
- Pemahaman tentang cara sel mengenali dan merespons berbagai bentuk mRNA berubah
- Hasil ini dipublikasikan pada 2005, 15 tahun sebelum pandemi COVID-19
Peningkatan produksi protein dan penghapusan hambatan penerapan klinis
- Dalam studi lanjutan yang dipublikasikan pada 2008 dan 2010, Karikó dan Weissman menunjukkan bahwa penghantaran mRNA dengan modifikasi basa secara signifikan meningkatkan produksi protein dibandingkan mRNA yang tidak dimodifikasi
- Efek ini berasal dari berkurangnya aktivasi enzim yang mengatur produksi protein
- Modifikasi basa mengurangi dua masalah utama sekaligus
- Penurunan respons inflamasi
- Peningkatan produksi protein
- Temuan-temuan ini menghilangkan hambatan penting menuju penerapan klinis mRNA
Penerapan yang berujung pada pengembangan vaksin COVID-19
- Minat terhadap teknologi mRNA meningkat, dan pada 2010 beberapa perusahaan telah terlibat dalam pengembangan metode ini
- Pengembangan vaksin untuk virus Zika dan MERS-CoV juga didorong
- MERS-CoV berkerabat dekat dengan SARS-CoV-2
- Setelah pandemi COVID-19 merebak, dua vaksin mRNA dengan modifikasi basa yang mengodekan protein permukaan SARS-CoV-2 dikembangkan dengan kecepatan rekor
- Sekitar 95% efek perlindungan dilaporkan
- Kedua vaksin disetujui pada Desember 2020
- Fleksibilitas dan kecepatan pengembangan vaksin mRNA membuka kemungkinan penggunaan platform ini untuk vaksin penyakit infeksi lainnya
- Teknologi ini juga dapat digunakan di masa depan untuk penghantaran protein terapeutik dan beberapa terapi kanker
Skala vaksinasi dan penelitian utama
- Untuk SARS-CoV-2, vaksin lain yang berbasis metodologi berbeda juga cepat diperkenalkan
- Secara global, vaksin COVID-19 telah diberikan lebih dari 13 miliar dosis
- Vaksin menyelamatkan jutaan nyawa, mencegah penyakit berat pada lebih banyak orang, serta berkontribusi pada dibukanya kembali masyarakat dan kembalinya keadaan normal
- Publikasi penelitian utama adalah sebagai berikut
- Karikó, Buckstein, Ni, Weissman, “Suppression of RNA Recognition by Toll-like Receptors: The impact of nucleoside modification and the evolutionary origin of RNA”, Immunity, 2005
- Karikó dkk., “Incorporation of pseudouridine into mRNA yields superior nonimmunogenic vector with increased translational capacity and biological stability”, Molecular Therapy, 2008
- Anderson dkk., “Incorporation of pseudouridine into mRNA enhances translation by diminishing PKR activation”, Nucleic Acids Research, 2010
- Latar belakang ilmiah yang lebih terperinci dirangkum dalam Discoveries concerning nucleoside base modifications that enabled the development of effective mRNA vaccines against COVID-19
2 komentar
Saya sudah menduga Karikó yang akan menerimanya, dan ternyata benar juga hehe
Untuk hal-hal terkait mRNA, video ini menarik. https://www.youtube.com/watch?v=hQVNdtLFGaY
Komentar Hacker News
Melihat kasus Dr. Karikó, jadi timbul pertanyaan berapa banyak riset ilmu hayati yang berpotensi terobosan besar yang diabaikan, dan apakah organisasi seperti YC punya mekanisme yang cukup untuk mengenali startup semacam itu
Karikó membutuhkan dana riset untuk mendorong ide yang saat itu tampak tidak masuk akal, tetapi tidak mendapatkannya, sementara riset yang lebih biasa justru diberi imbalan. Jurnal akademik besar juga menolak makalahnya, dan ketika akhirnya terbit di Immunity pun hampir tidak mendapat perhatian. Dr. Weissman bercerita kepada perusahaan farmasi dan investor ventura, tetapi tidak ada yang peduli; ia berkata, “Kami berteriak keras-keras, tetapi tidak ada yang mendengar”
https://www.nytimes.com/2021/04/08/health/coronavirus-mrna-k...
Justru para ilmuwan termasuk yang paling terbuka terhadap ide baru, tetapi menyaring ide buruk juga bagian dari pekerjaan mereka. Karena terus-menerus ditempa oleh banjir ide yang terdengar masuk akal, mereka tidak mungkin melacak semuanya. Jadi kisah ini tampak seperti pola yang cukup tradisional dalam sejarah ide revolusioner, dan seperti kasus John Snow dan kolera, butuh waktu lama serta banyak nyawa sebelum akhirnya diterima
Artikel aslinya hilang, dan yang tersisa hanya halaman yang terus berubah, yang isinya mungkin telah dihapus karena alasan selain akurasi—misalnya konsistensi naratif. Seharusnya tinggal tulis artikel baru saja
Meski tidak mudah, perusahaan farmasi pada akhirnya memang berinvestasi
Wawancara Karikó bagus: https://josephnoelwalker.com/147-katalin-kariko/
Hidupnya sangat menarik sampai saya berpikir akan bagus kalau ia menulis memoar, dan ternyata memoarnya terbit pada 10 Oktober: https://www.penguinrandomhouse.com/books/706251/breaking-thr...
Cuplikan: https://x.com/swyx/status/1490363488824627200?s=20
Sulit membayangkan bagaimana rasanya menerima vaksin sendiri, sambil tahu bahwa segelintir orang yang percaya padanya di masa tersulit dan ketekunannya telah menyelamatkan tak terhitung banyaknya nyawa
Saya memang mengira Hadiah Nobel akan diberikan untuk vaksin mRNA, dan itu sangat layak; dampaknya akan terus terasa selama puluhan tahun ke depan
Sebagai latar belakang, vaksin flu sudah lama punya “masalah telur”. Vaksin dibiakkan dalam telur ayam di lingkungan steril, dan pemerintah AS menghabiskan miliaran dolar setiap tahun untuk mempertahankan lini produksi ini. Setelah strain flu yang akan beredar dipilih, dibutuhkan 4–5 bulan sampai vaksin tersedia, dan lini produksinya juga sulit diperbesar dengan cepat. Orang yang alergi telur umumnya sulit menerima vaksin flu, karena itulah mereka ditanyai sebelum vaksinasi
Pemerintah AS selama puluhan tahun mendanai riset untuk keluar dari sistem ini, dan hasilnya mengarah pada vaksin mRNA. Tidak perlu telur ayam, dan lead time produksi vaksin turun hingga nyaris seketika. Inilah sebabnya kandidat vaksin saat Covid dibuat hanya dalam hitungan hari. Itu kemudian memicu teori konspirasi bahwa vaksin dibuat terlalu terburu-buru sehingga tidak aman, padahal peralihan vaksin yang cepat itu sendiri memang tujuan dari riset selama puluhan tahun. Ke depan, vaksin mRNA akan diterapkan juga pada penyakit-penyakit yang selama ini belum bisa dibuatkan vaksinnya
Namun saya ragu apakah tafsir “ini hasil riset puluhan tahun, jadi bukan dibuat tergesa-gesa” bisa diterapkan sama persis pada pesawat terbang awal. Ketika Wright bersaudara menerbangkan pesawat, manusia juga sudah mempelajari penerbangan selama ribuan tahun. Apakah karena itu Anda akan naik pesawat itu untuk menyeberangi Atlantik, atau justru terjerumus ke dalam “teori konspirasi” bahwa mungkin masih ada cacat yang belum sepenuhnya diatasi?
Ini pengingat yang baik bahwa lembaga akademik sering gagal mengenali talenta terbaik di dalamnya: https://www.nytimes.com/2021/04/08/health/coronavirus-mrna-k...
Dr. Karikó menjalani karier yang lama dan tidak stabil di University of Pennsylvania, berpindah-pindah laboratorium dan harus bergantung pada beberapa ilmuwan senior, sementara gajinya tidak pernah melebihi 60 ribu dolar
Profesor yang pandai menulis proposal hibah juga diuntungkan. Sebab dengan dana itu mereka bisa mempekerjakan banyak mahasiswa pascasarjana untuk menghasilkan lebih banyak kemajuan inkremental dan publikasi. Individu yang berfokus pada penemuan sejati dan tidak banyak menerbitkan sampai benar-benar punya sesuatu yang penting untuk dikatakan tidak cocok dengan struktur ini
Karikó meraih gelar doktor di Hungaria dan menjadi peneliti pascadoktoral di Temple U., jadi riwayat kariernya bukan jalur elite. Di Penn, ia disebut “berada pada jabatan rendah sebagai research assistant professor, dan posisi itu tidak dirancang untuk berujung pada jabatan permanen dengan tenure.” Setelah atasannya pergi, ia ditinggalkan tanpa laboratorium maupun dukungan pendanaan, dan hanya bisa tetap berada di Penn jika laboratorium lain bersedia menerimanya
Karikó ditempatkan pada jalur non-tenure dan adjunct, dan apa pun yang ia lakukan tidak banyak mengubah keadaan. Hal seperti ini juga terjadi di perusahaan swasta. Masalahnya adalah elitisme yang melewatkan talenta dan pencapaian, sebuah cacat yang terang-terangan dan jelas
Di Amerika Serikat sudah lama ada budaya yang, meski tidak sempurna, secara aktif menolak elitisme dan kelas. Hal-hal seperti “semua manusia diciptakan setara”, “setiap orang adalah raja”, meritokrasi, keyakinan bahwa dengan kerja keras siapa pun bisa meraih apa saja, negeri peluang, dan American Dream. Kesetaraan dan penghormatan terhadap orang lain semacam ini juga menjadi dasar pemungutan suara
Namun tren dominan saat ini tampaknya justru semacam neo-reaksionisme yang menolak dan mengejeknya, alih-alih mendorongnya. Banyak orang mencari cara untuk membenarkan prasangka dan eksklusi, menerima ego serta keserakahan individu, dan mencemooh kebaikan bersama. Menurut saya, karena jika menerima hak dan kesempatan universal serta kesetaraan, ideal-ideal liberal juga tidak bisa dihindari, dan justru itulah yang menjadi sasaran kaum reaksioner
Mereka punya sejarah baru mengakui pencapaian ilmiah besar setelah waktu yang sangat lama, dan jika ilmuwannya meninggal dalam masa itu, ia bisa kehilangan kelayakan untuk menerima penghargaan
https://www.nature.com/articles/d41586-023-03086-3
Adegan ketika orang Israel menjelaskan bahwa perannya adalah menentang konsensus, dan ia diberi wewenang serta sumber daya untuk membuat rencana berdasarkan kemungkinan itu, untuk berjaga-jaga. Saya berharap pendanaan riset juga punya beberapa bucket. Ada bucket yang layak untuk taruhan jangka panjang, bahkan bucket yang lebih kecil untuk para eksentrik. Jika model seperti ini diformalkan, reaksi semacam “pemborosan pajak” juga bisa dikurangi sejak awal
Sebagai pembayar pajak, saya akan senang jika peneliti, seniman, jurnalis, musisi, dan berbagai orang eksentrik bisa menerima semacam pendapatan dasar agar mereka dapat bekerja tanpa kelaparan. Jika melihat skala pemborosan dan anggaran bagi-bagi yang selalu ada, dana untuk mendukung para genius hanyalah galat pembulatan. Kalau 1 dari 1000 saja berhasil besar, itu sudah menjadi kesepakatan yang sangat baik bagi masyarakat, bahkan mungkin investasi terbaik
Konsep ini selalu muncul dalam kisah sukses bisnis, tetapi belum muncul di sini. Lembaga-lembaga pada akhirnya juga sering gagal mengenali riset yang tidak menghasilkan apa-apa. Yang bisa dikatakan hanyalah bahwa ada terlalu banyak noise sehingga sulit menemukan permata
Apakah ini eksekusi kode jarak jauh pertama yang praktis dan dapat didistribusikan secara massal pada manusia, atau ada contoh yang lebih awal?
Yang sangat menarik adalah bypass antivirus yang luar biasa efektif, dengan sedikit memasukkan pseudouridine (Ψ) ke dalam payload sehingga antivirus tidak mengenalinya dan mengabaikannya. Bypass seperti ini jelas layak mendapat Nobel
Teknologi mRNA menghilangkan banyak kerumitan dan lebih mendekati produksi massal untai mRNA yang sangat kecil lalu mengantarkannya secara langsung
Bukan sebaliknya
Pertanyaan sebenarnya sekarang adalah kapan ini akan dipakai untuk doping. Terus terang, saya curiga mungkin sudah dipakai
Makalah tahun 2005 yang memulai semuanya adalah ini: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16111635/
Sebagai non-ahli, saya sering bertanya-tanya apakah saya bisa memahami pentingnya makalah yang sangat teknis seperti ini jika mulai membacanya secara acak. Mungkin sulit tanpa pengetahuan dasar yang tepat
Saya membacanya saat masih mahasiswa S1 dan itu sangat menarik. Saya sedang mempertimbangkan untuk memulai kanal YouTube yang menjelaskan terobosan seperti ini dengan mengikuti makalah aslinya, dan kalau Anda tertarik, saya akan menghubungi Anda sebagai focus group setelah membuat beberapa video
Ini contoh makalah penting yang jumlah sitasi-nya gagal dikenali dengan tepat. Sebaliknya, makalah Doudna dan Charpentier terbit 12 tahun lalu dan sudah dikutip 17.000 kali. Sekadar iseng, akan menarik jika Immunity membuka ulasan peer review-nya untuk menunjukkan apa yang berubah setelah 20 tahun
Sangat pantas mendapatkannya. Jauh sebelum pandemi, saya sudah mengikuti vaksin mRNA karena tertarik pada vaksin terapi kanker, dan teknologi ini luar biasa serta membutuhkan perjuangan yang sangat besar untuk membawanya sampai tahap produksi
Kecepatan dan fleksibilitas teknologinya benar-benar merupakan kemajuan besar
Mengingat makalah monumental mereka ditolak di tahap desk review oleh Nature, entah harus tertawa atau menangis
Pada hari terakhir, seseorang melihat judul presentasinya lalu bertanya, “Apakah itu benar-benar bekerja?”, dan ketika dijawab bahwa itu bekerja, ia berkata, “Ya ampun”
Saya penasaran kepada yang lebih paham, mengapa Nobel ini hanya diberikan kepada dua orang ini dan Özlem Türeci serta Uğur Şahin tidak ikut?
Keempat orang itu menerima penghargaan-penghargaan sebelumnya bersama-sama, dan BioNTech milik Özlem Türeci dan Uğur Şahin-lah yang membawa vaksin ke pasar setelah riset selama puluhan tahun. Mereka berdua miliarder, jadi tentu baik-baik saja, tetapi karena mereka berkontribusi besar pada penemuan dan teknologi itu, rasanya pasti cukup menyakitkan jika tidak disertakan dalam penghargaan sebesar ini
Ini adalah penghargaan untuk menghargai penemuan dasar yang berdampak besar
Menariknya, kemarin saya mendapat vaksin Covid keempat dan suntikan flu sekaligus
Dua kali pada 2021, sekali pada 2022, dan kemarin yang keempat; vaksin benar-benar berkah. Saya belum pernah sekalipun terkena Covid