FDA menyetujui terapi penyakit sel sabit berbasis CRISPR pertama di dunia

• Pada hari Jumat, FDA menyetujui obat berbasis CRISPR pertama di dunia, Casgevy, sehingga menghadirkan opsi terapi potensial untuk penyakit sel sabit, kelainan darah bawaan
• Casgevy, yang dikembangkan oleh Vertex Pharmaceuticals dan CRISPR Therapeutics, dinilai sebagai pencapaian dari teknologi penyuntingan gen yang secara presisi memperbaiki mutasi DNA
• Dalam uji klinis, obat ini menunjukkan efektivitas dalam menghilangkan serangan nyeri berat yang berulang pada pasien penyakit sel sabit
• Di Amerika Serikat, sekitar 100 ribu orang terdampak penyakit sel sabit, dan mayoritas pasiennya adalah orang kulit hitam
• Nama ilmiah Casgevy adalah exa-cel, dan modifikasi genetiknya dirancang agar bertahan seumur hidup, tetapi durasi nyatanya perlu dipantau selama beberapa tahun

---

Persetujuan Casgevy, obat CRISPR pertama

• Pada hari Jumat, FDA menyetujui obat pertama di dunia yang berbasis penyuntingan gen CRISPR
• Terapi baru Casgevy ditujukan untuk penyakit sel sabit, kelainan darah kronis bawaan
• Pengembangnya adalah Vertex Pharmaceuticals dan CRISPR Therapeutics
• Persetujuan ini menjadi contoh bahwa teknologi yang memperbaiki mutasi DNA secara efisien dan presisi dapat berkembang menjadi terapi untuk penyakit genetik

Efektivitas klinis dan tantangan pemantauan jangka panjang

• Dalam uji klinis, Casgevy menunjukkan efektivitas dalam menghilangkan serangan nyeri yang melemahkan berulang akibat penyakit sel sabit
• Penyakit sel sabit memengaruhi sekitar 100 ribu orang di Amerika Serikat, dan mayoritas pasiennya adalah orang kulit hitam
• Nama ilmiah Casgevy adalah exa-cel
• Modifikasi genetik yang dimungkinkan oleh CRISPR dirancang untuk bertahan seumur hidup, sehingga Casgevy disebut sebagai terapi potensial
• Apakah efeknya benar-benar bertahan seumur hidup harus dikonfirmasi melalui pemantauan lanjutan selama beberapa tahun

[GN⁺]

Komentar Hacker News

• Ohalo (perusahaan yang saat ini dipimpin Dave Friedberg sebagai CEO) baru-baru ini mendapat persetujuan untuk kentang yang diedit dengan CRISPR
  Yang satu meningkatkan kadar beta-karoten untuk memperbaiki nilai gizi, dan yang lainnya menurunkan kandungan glukosa dan fruktosa untuk mengurangi pembusukan selama penyimpanan kentang di lemari pendingin
  https://thespoon.tech/gene-edited-food-startup-ohalo-emerges...

  • Kalau saya, saya mungkin akan membudidayakan varietas dengan protein kentang yang lebih tinggi. Dari sisi asam amino esensial, ini cukup dekat sebagai pengganti protein daging, dan mungkin itu juga salah satu alasan kentang terasa enak
    https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6245118/
    Dari 10 protein nabati yang dianalisis, disebutkan bahwa hanya protein kentang yang memenuhi semua kebutuhan asam amino esensial menurut WHO/FAO/UNU. Jadi saya penasaran apa pilihan terbaik saat ini untuk profil protein vegan
  • Menarik, tapi agak disayangkan karena ini termasuk tanaman famili nightshade. Saya penasaran apakah mereka juga mengerjakan hasil pertanian lain selain kentang, atau memang fokus hanya pada kentang
  • Mengurangi kandungan glukosa dan fruktosa itu cukup luar biasa. Jadi terbayang, bagaimana kalau suatu hari apel bisa diubah untuk menghasilkan aspartame alih-alih gula
  • Karakteristik kedua itu mengingatkan pada Flavr Savr (https://en.m.wikipedia.org/wiki/Flavr_Savr)
    Daya simpannya mungkin membaik, tapi rasanya juga berpotensi jadi lebih buruk
  • Saya penasaran apakah dibanding kentang biasa, komposisi kimia tanah juga berubah dalam bentuk apa pun

• Persetujuan Lyfgenia diberikan bersama peringatan kotak hitam bahwa pasien yang dirawat bisa saja kemudian terkena kanker darah
  Dua orang meninggal karena kanker darah dalam uji klinis, tetapi kesimpulan penelitiannya adalah penyebab kanker itu bukan Lyfgenia sendiri, melainkan conditioning kemoterapi yang dilakukan sebelum pengobatan

  • Sepertinya beberapa media pasti dengan mudah akan menghilangkan bagian “Lyfgenia bukan penyebabnya” dari judul, dan karena tidak banyak orang yang benar-benar membaca artikelnya, yang menyebar nanti kemungkinan cuma rumor

• Akhir-akhir ini memang banyak konten AI dan saya juga bekerja di bidang yang berdekatan dengan AI, tetapi yang paling saya nantikan adalah perubahan di dunia medis ke depan
  Saya menantikan masa depan ketika semua penyakit bisa disembuhkan, dan kalau diinginkan, orang bahkan bisa memiliki tubuh rancangan

  • Kenapa harus berhenti di situ?
    https://en.wikipedia.org/wiki/Eradication_of_suffering
  • Kalau Anda suka ide seperti itu, Anda mungkin akan menyukai Crimes of the Future karya Cronenberg. Itu karya yang cukup ganjil dalam menggambarkan masa depan bioteknologi tanpa penyakit, atau mungkin masa depan rekayasa organ
  • Untuk sampai ke tubuh rancangan, rasanya kita masih cukup jauh. Tapi mungkin saja banyak jenis kanker bisa ditangani dalam masa hidup kita

• Gen yang menyebabkan anemia sel sabit memberikan kekebalan parsial terhadap malaria, sehingga tidak hilang dari populasi seiring waktu

  • Benarkah itu alasannya? Atau mungkinkah karena orang yang membawa gen itu tidak cukup sakit sampai meninggal sebelum bereproduksi?
  • Pada manusia ada tiga varian gen HBB, dan jika mutasi penyebab penyabitan ada pada varian yang diekspresikan pada orang dewasa, itu menyebabkan penyakit sel sabit
    Terapi yang disetujui FDA mengaktifkan kembali gen HBB janin pada orang dewasa, dan perubahan kontrol ekspresi gen ini pada dasarnya mencegah penyakit tersebut. Ini pekerjaan yang sangat keren dan transformatif, tetapi agar bisa digunakan luas, harganya harus turun dari kisaran 7 digit menjadi sekitar 4–5 digit. Itu mungkin butuh puluhan tahun, jadi semoga alternatif yang lebih efisien segera muncul
  • Betul, tetapi jika ada pengobatan malaria yang baik, misalnya hydroxychloroquine atau atorvaquinone, rasanya kekebalan parsial itu tidak lagi terlalu dibutuhkan
  • Meski begitu, bahkan vaksin malaria yang ada sekarang dan belum terlalu andal tetap lebih efektif dan lebih dapat dipercaya terhadap malaria dibandingkan sifat sel sabit

• Setiap kali membaca tentang CRISPR, saya selalu melihat kekhawatiran bahwa penyuntingan di luar target bisa menimbulkan berbagai masalah, jadi saya penasaran apakah ini sudah menjadi masalah yang terpecahkan
  Saya bukan dokter, tetapi saya punya penyakit genetik yang mungkin bisa mendapat manfaat dari terapi CRISPR, jadi saya tertarik
  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10034092/#:~:text=Although%20CRISPR%2FCas%20systems%20exhibit,may%20lead%20to%20adverse%20outcomes

• Kira-kira prosesnya berjalan seperti ini: sel punca diambil dari pasien, lalu disiapkan plasmid DNA yang berisi gen Cas9, guide RNA untuk modifikasi gen yang diinginkan, dan gen resistansi antibiotik, kemudian dimasukkan ke sel punca yang diambil itu melalui elektroporasi
  Setelah itu sel ditumbuhkan dalam media yang mengandung antibiotik sehingga hanya sel yang membawa plasmid yang bertahan hidup, lalu sel yang telah dimodifikasi secara genetik diperbanyak dan dibekukan. Pasien kemudian menjalani kemoterapi untuk menghilangkan sel punca sumsum tulang yang cacat, setelah itu sel punca yang telah dimodifikasi disuntikkan kembali untuk mengisi ulang sumsum tulang dengan sel yang telah diedit menggunakan CRISPR
  Proses ini sendiri bukan hal baru, dan salah satu kesulitan terbesarnya adalah menyebarkan modifikasi genetik ke semua sel tubuh yang terdampak. Karena itu, merekayasa gen pada sel telur atau sperma jauh lebih mudah, sebab setelah sekali diubah, perubahan itu akan tersalin ke semua sel baru berikutnya
  Teknik lain mengirimkan modifikasi genetik ke dalam tubuh menggunakan virus yang tidak berbahaya, tetapi ada komprominya sendiri. Vaksin mRNA tidak menyebar ke semua sel, tetapi sel yang berhasil mentranskripsi mRNA menghasilkan cukup banyak protein target untuk membentuk kekebalan, dan pada akhirnya saat sel yang dimodifikasi mati, tidak akan ada lagi sel yang membuat protein vaksin

  • Saya penasaran kenapa sumsum tulang dibuat mensintesis hemoglobin janin, bukan hemoglobin A(2). Apakah hanya karena HbF itu satu molekul sedangkan HbA/HbA2 terdiri dari dua molekul?
  • Saya penasaran apakah CRISPR di sini merupakan peningkatan besar dibanding AAV atau zinc finger

• Ini berita yang cukup besar. Setahu saya, ini adalah terapi penyuntingan gen pertama yang disetujui FDA, dan antrean yang telah dipersiapkan selama bertahun-tahun juga cukup panjang
  Semoga ini benar-benar membuka lebar pintu penyuntingan gen untuk pengobatan penyakit, terapi pencegahan, bahkan tujuan kosmetik

  • Menarik membayangkan DNA seperti kode yang bisa diedit untuk mendapatkan hasil yang diinginkan, jadi saya juga antusias
    Namun, ada juga orang yang menentangnya secara etis. Meski begitu, kalau bertumpu pada preferensi orang yang ingin punya anak, mungkin saja jendela Overton bisa digeser

• Ini peristiwa bersejarah. Persetujuan ini membuka pintu bagi CRISPR. Sangat menggembirakan melihat arus yang dulu hanya saya baca di jurnal Science/Nature kini sampai ke tahap ini

• Tulisan terkait baru-baru ini: FDA considers first CRISPR gene editing treatment that may cure sickle cell - https://news.ycombinator.com/item?id=38354939 - November 2023, 124 komentar

• Vertex menetapkan harga Casgevy sebesar 2,2 juta dolar AS, dan pasien disebut harus berada di rumah sakit selama beberapa minggu hingga beberapa bulan sebelum dan sesudah perawatan
  Kalau begitu, berapa banyak orang yang benar-benar akan bisa menerima terapi ini?

  • Ini hari pertama, jadi harga dan efektivitasnya hampir pasti berada pada kondisi terburuknya untuk saat ini. Kemungkinan besar asuransi akan menanggung biayanya, dan ini adalah mutasi genetik yang sangat menyakitkan serta bisa berakibat fatal, jadi jika ini bisa menggandakan harapan hidup seseorang atau memberi tambahan 10 tahun, 2,2 juta dolar AS mungkin sebenarnya bukan jumlah yang terlalu besar
    Sumber yang tampak berguna tentang biaya pengobatan umum penyakit sel sabit dan perkiraan biaya yang ditanggung sendiri: https://www.hematology.org/newsroom/press-releases/2022/the-...
  • Obat hepatitis C juga dihargai 100 ribu dolar AS saat pertama kali diluncurkan pada 2014, tetapi kini 10 tahun kemudian berada di kisaran maksimal 25 ribu dolar AS sebelum cakupan asuransi
    Harga yang terlihat sekarang juga kemungkinan akan turun dalam beberapa tahun ke depan. Jika ada blog dengan banyak pengunjung dan berniat melacaknya selama 5 tahun ke depan, analisis harga CRISPR bisa menjadi topik yang cukup bagus
  • Kabar baiknya sebenarnya adalah, dibandingkan dengan biaya perawatan berkelanjutan untuk penyakit sel sabit yang tidak diobati, ini mungkin setara atau bahkan lebih murah
    “Setiap terapi adalah terapi ‘sekali pakai’ yang disesuaikan untuk tiap pasien. Karena itu, biaya satu kali terapi untuk satu pasien mahal. Saat ini diperkirakan lebih dari 1 juta pound sterling di Inggris dan 2 juta dolar AS di Amerika Serikat.
    Ini mungkin tampak seperti larangan total, tetapi yang harus dilihat adalah efektivitas biaya secara keseluruhan dengan membandingkan biaya pengobatan dengan biaya menangani tiap penyakit tanpa terapi. Pasien sel sabit sering memerlukan rawat inap, dan itu bisa sangat mahal. Satu analisis menilai Casgevy bisa cost-effective pada 1,5 juta pound sterling atau 1,9 juta dolar AS, yang masih masuk dalam kisaran estimasi biaya. Semakin lama efek terapinya bertahan, semakin baik pula efektivitas biayanya. Biaya transfusi seumur hidup atau rawat inap akan terus terakumulasi.”
    https://sciencebasedmedicine.org/first-crispr-treatment-appr...
  • Membayar bersama untuk terapi yang langka tetapi mahal justru memang masalah yang diselesaikan oleh asuransi. Untuk terapi seperti ini, harganya tidak terlalu jauh di luar kisaran yang diperkirakan, dan seiring perkembangan, jelas akan menjadi lebih murah
  • Kemajuan teknologi memang bekerja seperti ini. Versi pertama mahal dan belum matang sehingga tidak banyak dipakai, tetapi sebagian penggunaan membuktikan bahwa itu berhasil dan membantu menyempurnakan masalah, sekaligus memberi pihak pembuat dana dan insentif untuk mengoptimalkan biaya dan kualitas
    Jika diberi waktu untuk beberapa iterasi, ini akan menjadi murah dan melimpah. iPhone juga pada awalnya sangat mahal, sulit didapat, dan terbatas, tetapi sekarang ada banyak pilihan murah dan tersedia di mana-mana