Obat Penghilang Nyeri Non-Opioid Pertama

• FDA menyetujui Journavx (suzetrigine) dari Vertex Pharmaceuticals, menandai hadirnya obat pereda nyeri pascaoperasi berbasis non-opioid pertama
• Journavx bekerja dengan secara selektif menghambat kanal ion natrium NaV1.8, sehingga memblokir transmisi sinyal nyeri itu sendiri di saraf perifer, bukan di sistem saraf pusat
• Obat ini dinilai sebagai solusi terobosan yang dapat membantu mengatasi masalah sosial opioid karena tidak memiliki efek samping seperti kecanduan, toleransi, dan gejala putus obat
• Proses pengembangannya memerlukan beberapa kali kegagalan dan investasi riset selama puluhan tahun, dengan peran penting dari penyaringan molekul berthroughput tinggi dan peningkatan selektivitas
• Journavx belum disetujui untuk nyeri kronis, tetapi mulai diposisikan sebagai langkah pertama yang penting untuk meminimalkan penggunaan opioid

---

Sejarah dan masalah obat pereda nyeri opioid sejak abad ke-19

• Penemuan anestesi merevolusi dunia medis pada abad ke-19, tetapi peredaan nyeri pascaoperasi lama bergantung pada opioid
• Opioid (turunan opium) memiliki efek analgesik yang cepat, kuat, dan luas sehingga jauh lebih efektif dibanding obat lain, tetapi juga memicu masalah kecanduan dan overdosis
• Opioid bekerja dengan berikatan pada reseptor mu-opioid di otak untuk memblokir sinyal nyeri
• Tubuh manusia memang memproduksi opioid alaminya sendiri seperti endorfin, tetapi efeknya sangat singkat dan lemah
• Opioid juga dapat memicu rasa euforia, sehingga terutama bila digunakan secara keliru, pelepasan dopamin di otak meningkat dan risiko kecanduan pun bertambah
• Konsumsi berlebihan dalam jangka panjang menimbulkan toleransi, dan sistem opioid alami tubuh ikut melemah sehingga dibutuhkan dosis yang lebih besar dalam lingkaran setan yang berulang

Awal regulasi opioid

• Pada akhir abad ke-19, berbagai opioid (morfina, kodeina, heroin, dan lain-lain) serta pengembangan jarum suntik membuat penggunaannya meluas sebagai obat
• Di Amerika Serikat, peresepan dan penyalahgunaan opioid secara luas, termasuk heroin, berkembang menjadi masalah sosial
• Sebagai tanggapan, regulasi opioid dimulai melalui pengesahan Harrison Narcotic Act pada 1914

Peripheral Solutions: Mekanisme baru Journavx

• Journavx (suzetrigine) bekerja pada saraf perifer, bukan otak, berbeda dari opioid yang ada selama ini
• Obat ini terutama memblokir kanal ion natrium NaV1.8 untuk menekan transmisi sinyal pada nosiseptor perifer
• Berbeda dari pendekatan yang memblokir sinyal nyeri di otak, obat ini menghentikan munculnya sinyal nyeri itu sendiri, sehingga tidak menimbulkan efek samping sistem saraf pusat maupun rasa euforia
• Karena kanal NaV1.8 hampir tidak ada di sistem saraf pusat, Journavx tidak memicu kecanduan maupun efek samping penurunan napas/detak jantung

Sulitnya pengembangan analgesik non-opioid

• Nyeri bukan penyakit dengan satu penyebab tunggal, melainkan jalur sinyal yang kompleks dan berkaitan dengan berbagai fungsi tubuh seperti tekanan darah, imun, dan pernapasan
• Contoh pengembangan obat lain (misalnya inhibitor TRPV1 dan inhibitor nerve growth factor) justru menimbulkan efek berlawanan dari harapan, seperti gangguan pengaturan suhu tubuh dan percepatan kerusakan sendi
• Mengingat nyeri sendiri adalah sinyal pelindung tubuh, memblokir hanya sinyal tertentu secara selektif merupakan tantangan yang sulit

Penemuan kanal NaV dan riset genetik

• Vertex dan pihak lain memiliki pengalaman luas dalam pengembangan obat berbasis kanal ion, dan dari sana menemukan bahwa berbagai kanal natrium seperti NaV1.7 dan NaV1.8 terkait dengan sinyal nyeri
• Pada pasien dengan kelainan NaV1.7, terlihat penderitaan nyeri ekstrem (sindrom Man on Fire) atau ketidakmampuan merasakan nyeri bawaan, yang membuktikan secara genetik peran kanal ini dalam nyeri
• Namun, obat yang sepenuhnya menghambat NaV1.7 justru gagal dalam uji klinis. Kemudian terungkap bahwa kekurangan kanal tersebut justru terkait dengan peningkatan produksi analgesik alami tubuh (enkefalin)

Peran NaV1.8 dan upaya memastikan selektivitas

• Kanal NaV1.8 juga dipastikan sebagai jalur penting dalam transmisi sinyal nyeri melalui studi mutasi genetik
• Kanal ini terutama hampir terbatas pada saraf perifer, sehingga menunjukkan potensi untuk ditargetkan tanpa kekhawatiran efek samping sentral
• Pada eksperimen tikus, kekurangan NaV1.8 membuat aktivitas saraf nyeri menurun secara nyata

Penyaringan berthroughput tinggi Vertex dan penemuan obat

• Dengan teknologi E-VIPR dan lainnya, Vertex dapat menganalisis lebih dari 50.000 senyawa per hari, lalu menyaring jutaan molekul untuk menemukan kandidat yang bekerja secara selektif hanya pada NaV1.8 dari 9 kanal natrium utama
• Kandidat generasi ketiga (VX-150, VX-128, VX-961) berulang kali dihentikan karena kegagalan klinis, efek samping, dan masalah toleransi
• Pada akhirnya, VX-548 (suzetrigine) menunjukkan selektivitas dan efektivitas yang unggul, serta membuktikan efek terapi untuk nyeri akut dan efek samping minimal dalam uji klinis fase 2/3
• Obat ini juga menerima penetapan jalur percepatan peninjauan dari FDA seperti Fast Track dan Breakthrough Therapy
• Pada Januari 2025, persetujuan final FDA mewujudkan komersialisasi analgesik akut non-opioid pertama

Keterbatasan dan arah ke depan

• Journavx belum disetujui maupun divalidasi secara memadai untuk indikasi nyeri kronis
• Efektivitasnya terutama dibuktikan dalam uji klinis nyeri akut pascaoperasi yang mayoritas melibatkan perempuan (berfokus pada operasi jempol kaki dan abdominoplasti)
• Dalam sistem asuransi Amerika Serikat, cakupannya masih belum pasti, dan biayanya tinggi dibanding kombinasi opioid-asetaminofen murah yang sudah ada
• Dalam hal durasi efek maupun kemanjuran, obat ini belum melampaui kombinasi opioid yang sudah ada
• Vertex sedang meneliti pemblokir NaV1.8 generasi berikutnya yang lebih kuat dan lebih selektif, serta peningkatan melalui kombinasi dengan NaV1.7
• Journavx dikembangkan melalui 27 tahun R&D, miliaran dolar, jutaan senyawa, dan data dari ribuan pasien, menjadikannya hasil yang sangat terkonsentrasi dari venture farmasi modern

Kesimpulan

• Journavx (suzetrigine) diproyeksikan menjadi analgesik non-opioid pertama yang dapat menggantikan efek samping sosial akibat opioid
• Meski masih memiliki keterbatasan, obat ini dipandang akan menjadi langkah pembuka menuju perubahan besar dalam penanganan nyeri dan lingkungan layanan kesehatan di masa depan

[GN⁺]

Opini Hacker News

• Secara umum orang menyebut acetaminophen (parasetamol) dan ibuprofen sebagai obat pereda nyeri, tetapi saya ingin menekankan bahwa obat kali ini berasal dari golongan yang sepenuhnya berbeda; yang mengejutkan adalah efektivitasnya setara opioid namun dengan efek samping yang lebih sedikit. Saya merasa ini sangat penting karena merupakan obat pereda nyeri non-opioid pertama yang dapat digunakan setelah operasi. Dulu saya pernah menjalani operasi hernia dan konstipasi akibat opioid sangat parah, jadi saya benar-benar berharap obat seperti ini sudah ada saat itu
  • Saya menduga banyak orang bingung karena adanya dua nama, acetaminophen dan paracetamol. Saya sendiri sampai usia 64 tahun sempat kebingungan karena tidak bisa menemukan paracetamol di Amerika, dan saya merasa dua nama ini menimbulkan ketidaknyamanan kecil yang terus menumpuk
  • Saya ragu apakah benar ini adalah obat pereda nyeri non-opioid pertama yang bisa digunakan setelah operasi. Di banyak negara, Metamizole sudah digunakan sebagai pilihan utama untuk nyeri pascaoperasi. Namun, Metamizole memiliki efek samping agranulositosis yang sangat jarang, dan karena tingkat risikonya berbeda menurut ras atau faktor genetik, obat ini dilarang di sebagian negara dan dijual bebas di negara lain
  • Saya pernah memecahkan gigi karena batu ginjal. Batu ginjal adalah rasa sakit terparah yang pernah saya alami, dan saya diberi resep opioid sehingga mengalami konstipasi hebat. Untuk mengatasinya saya makan prune tanpa biji, tetapi ternyata ada prune yang masih menyisakan biji dan ketika saya menggigitnya, gigi saya yang lemah jadi rusak (akhirnya diganti dengan implan)
  • Setelah pemasangan implan saya diresepkan Ketorolac, obat pereda nyeri golongan NSAID, dan efeknya jauh lebih baik daripada pil morphine kecil yang belakangan saya terima. Ketorolac memang agak membebani ginjal, tetapi tidak terlalu keras pada lambung. Namun, jika salah dosis atau dikonsumsi orang dengan kemampuan metabolisme yang rendah, ada risiko efek samping fatal seperti gagal ginjal dan perdarahan lambung, jadi tetap berbahaya. Saya tidak berpikir obat baru ini akan lebih efektif daripada Ketorolac, tetapi mungkin risikonya lebih rendah
  • Ada artikel menarik baru-baru ini yang menjelaskan mekanisme bagaimana metabolit utama acetaminophen bekerja pada saluran natrium artikel terkait
• Judul artikelnya adalah “obat pereda nyeri non-opioid pertama”, tetapi menurut saya yang lebih akurat adalah semacam “obat pereda nyeri nosiseptif non-opioid pertama”. Nyeri nosiseptif adalah nyeri yang berasal dari kerusakan jaringan nyata, dan berbeda dari nyeri saraf (sakit kepala, peradangan, dan sebagainya). Referensi: glosarium istilah dari International Association for the Study of Pain
  • Sebagai orang yang pernah mendapat pelatihan di bidang ilmu saraf, penjelasan istilah itu tidak sesuai dengan pemahaman saya. Peradangan juga merupakan nyeri nosiseptif, dan NSAID mengurangi nyeri dengan meredakan peradangan. Sebagian besar kerusakan jaringan disertai peradangan. Sebaliknya, nyeri neuropatik berasal dari kerusakan saraf itu sendiri dan NSAID sama sekali tidak efektif untuk itu (orang yang pernah mengalami linu panggul pasti paham)
  • Saya penasaran apakah penjelasan istilah itu dimaksudkan sebagai subjudul di bawah judul
  • Dalam makalah ilmiah istilah seperti itu memang tepat, tetapi orang awam kemungkinan besar tidak akan terlalu merasa nyambung, dan kalau judulnya terlalu sulit justru saya khawatir minatnya turun. Di berita atau media sosial, hampir semua orang setidaknya pernah mendengar istilah opioid
• Saya rasa dunia medis perlu lebih serius menerima kenyataan bahwa toleransi terhadap rasa sakit berbeda pada tiap orang. Istri saya, anak perempuan saya, dan saya sendiri sangat tahan sakit, sampai pernah menolak anestesi saat perawatan. Setelah operasi pun kami tidak pernah sekali pun minum opioid, dan hal yang sama juga terjadi saat mencabut gigi bungsu. Sebaliknya, anak saya yang lain sangat tidak tahan sakit sampai hanya mengganti anting pun membuatnya cemas. Pandangannya tentang kebutuhan anestesi sangat berbeda dengan saya dan anak perempuan saya. Saya sendiri sulit merasa anestesi diperlukan selain untuk kendali pasien, tetapi anak saya bisa sampai panik karena rasa sakit. Meski begitu, saya belum pernah melihat dokter anestesi bertanya, “Seberapa tahan Anda terhadap rasa sakit?”
  • Seumur hidup saya ingat bahwa bahkan jerawat yang pecah pun terasa sangat sakit, dan saya kaget karena tak ada yang pernah memberi tahu saya. Saya jadi penasaran apakah ada korelasi antara toleransi nyeri dan kecemasan
  • Saya sarankan membaca beberapa buku tentang pengasuhan anak
  • Saya meragukan penjelasan bahwa toleransi nyeri yang tinggi itu bawaan lahir dan putri Anda hanya kalah dalam lotre genetik
• Soal tanezumab, penghambat nerve growth factor, ada kejadian di mana obat itu memang meredakan nyeri, tetapi pasien artritis tidak merasakan sakit sehingga lebih banyak memakai sendinya dan kondisinya justru memburuk lebih cepat. Setelah itu sempat ada uji klinis dengan dosis lebih rendah dan syarat yang dibatasi, tetapi persetujuan FDA tetap ditolak. Saya paham alasannya, tetapi terus terang perasaan saya soal ini rumit
  • Bagi hewan, rasa sakit adalah sinyal yang memberi tahu adanya kerusakan pada tubuh. Jika sinyal ini (rasa sakit) dihilangkan, kerusakan bisa terus berlanjut; itulah pelajarannya
  • Di sisi lain, aspirin yang sudah tua bukan hanya pereda nyeri yang efektif, tetapi juga memiliki efek membalikkan kehilangan tulang rawan pada osteoartritis studi, dan juga memiliki efek melindungi jantung. Karena aspirin bisa membebani lambung, dikembangkanlah obat pengganti, tetapi penggantinya justru menimbulkan efek samping serius seperti serangan jantung dan stroke (rofecoxib, valdecoxib, dan lain-lain). Pada akhirnya FDA bahkan mengumumkan bahwa “NSAID non-aspirin meningkatkan risiko serangan jantung dan stroke” pengumuman FDA. Suatu hari nanti, seperti kesalahan saat orang mengganti mentega dengan margarin, saya rasa kita akan menilai ulang upaya-upaya untuk menggantikan aspirin
  • Saya tidak memiliki perasaan campur aduk soal FDA yang ikut campur dalam persetujuan antara dokter dan pasien (dengan memberikan informasi penjelasan); menurut saya penderitaan dan ketidaknyamanan akibat kehati-hatian yang berlebihan adalah tanggung jawab FDA
  • Saya berpikir mungkin penelitian masa depan bisa mencoba dosis yang lebih rendah lagi, meskipun saya yakin para peneliti sudah mempertimbangkannya dengan matang
• Saya tidak paham judul artikelnya. Bahkan jika melihat riwayat medis saya sendiri, sudah ada banyak obat pereda nyeri non-opioid. Gabapentin dan ibuprofen saja contohnya, dan bahkan dalam isi artikelnya sendiri ibuprofen dipakai sebagai pembanding. Bagi saya, keunggulan obat baru ini hanya bahwa ia “cocok untuk pascaoperasi”; selain itu saya tidak melihatnya sebagai terobosan besar, malah judulnya terasa seperti pancingan klik. Jika ini hanya semacam paracetamol yang lebih baik, itu sudah cukup menjadi inovasi yang disambut baik, tetapi gelar “pertama di dunia” terasa berlebihan
  • gabapentin adalah antikonvulsan, sedangkan ibuprofen dan paracetamol adalah antiinflamasi. Obat-obat ini memang punya efek menghambat nyeri, tetapi secara teknis bukan “obat pereda nyeri”, jadi judul artikelnya benar
  • Saya menemukan artikel The New Yorker yang baru-baru ini menjelaskan hal terkait dengan sangat baik tautan artikel
• Menarik bahwa penulis artikel memilih judul seperti itu padahal NSAID dan paracetamol (acetaminophen) sudah ada. Saya sempat bertanya-tanya apakah ada yang saya lewatkan. (Tambahan) Rasa penasaran saya terjawab di komentar sebelah: NSAID adalah obat antiinflamasi nonsteroid
• Saya selalu heran mengapa kratom (Mitragyna speciosa) hampir selalu absen dari diskusi seperti ini. Bukan hanya pereda nyeri yang kuat, kratom juga membantu meredakan gejala putus opioid. Di Amerika Serikat, zat ini masih sebagian legal, dan di banyak negara lain makin dilarang atau diregulasi karena bisa digunakan untuk tujuan rekreasional. Kratom diketahui tidak menimbulkan euforia seekstrem opioid dan tingkat kecanduannya juga lebih rendah. Sangat disayangkan insentif perusahaan farmasi yang kurang membuat obat berbasis tumbuhan tidak cukup diteliti maupun dimanfaatkan
  • Menunjukkan bahwa kratom termasuk golongan opioid
• Judulnya menyesatkan; sudah lama ada setidaknya dua jenis obat pereda nyeri non-opioid yang digunakan Wikipedia tentang analgesik
  • Saya rasa judulnya tidak menyesatkan, meski mungkin ini perbedaan bahasa budaya. Di beberapa negara, kata painkiller hanya dipakai untuk pereda nyeri yang “kuat”, dan tidak mencakup ibuprofen dan sejenisnya. Jadi saya langsung memahaminya sebagai “penghambat nyeri kuat dari golongan non-opioid”
  • Mungkin ini clickbait, tetapi topiknya memang sangat umum sehingga wajar menarik banyak perhatian. Ini tetap berbeda dari clickbait negatif bergaya “rahasia ini tidak ingin dokter ketahui”
• Saya membagikan artikel yang mengatakan hasil uji klinis fase 2 untuk obat baru yang disebut di artikel ini tidak terlalu bagus artikel terkait. Eropa sudah mengendalikan nyeri pascaoperasi dengan metamizole, jadi saya penasaran apakah obat baru suzetrigine benar-benar lebih efektif daripada metamizole
• Sepertinya kita baru akan tahu hasilnya setelah obat ini benar-benar diresepkan. Jika ingin melihat seperti apa dampak obat pereda nyeri yang “tidak membuat kecanduan”, saya merekomendasikan drama Dopesick