Obat pereda nyeri non-opioid pertama
(worksinprogress.news)- Pereda nyeri pascaoperasi sudah lama bergantung pada opioid, tetapi FDA pada Januari 2025 menyetujui Journavx (suzetrigine) dari Vertex Pharmaceuticals sehingga muncul alternatif baru
- Opioid menekan sinyal nyeri melalui mu opioid receptor di otak sekaligus merangsang sirkuit reward, sehingga pada sebagian pasien menimbulkan risiko kecanduan, toleransi, putus zat, serta penekanan pernapasan dan denyut jantung
- Journavx tidak bekerja pada sistem saraf pusat, melainkan secara selektif memblokir kanal ion natrium NaV1.8 pada nosiseptor perifer, sehingga sinyal nyeri dihentikan sebelum mencapai otak
- Vertex menggunakan E-VIPR untuk menguji lebih dari 50.000 sampel per hari dan menyaring jutaan molekul, lalu setelah kegagalan VX-150, VX-128, dan VX-961 pada 2018–2022, mengembangkan VX-548 menjadi suzetrigine
- Obat ini belum disetujui untuk nyeri kronis dan juga tidak terbukti lebih unggul daripada kombinasi opioid-asetaminofen, tetapi menjadi pilihan realistis berikutnya untuk mengurangi penggunaan opioid
Mengapa obat pereda nyeri baru dibutuhkan
- Sejak anestesi muncul pada abad ke-19, pereda nyeri pascaoperasi lama bergantung pada opioid
- Opioid bekerja cepat, kuat, dan luas, tetapi selama puluhan tahun juga meninggalkan masalah kecanduan dan overdosis
- Pada Januari 2025 FDA menyetujui Journavx (suzetrigine) dari Vertex Pharmaceuticals
- Ini adalah obat pereda nyeri non-opioid pertama yang cocok untuk pengobatan nyeri pascaoperasi
- Dalam uji klinis, tidak muncul tanda penyalahgunaan obat, toleransi, atau putus zat yang terkait dengan opioid
Cara opioid bekerja pada nyeri dan sirkuit reward
- Opioid terutama digunakan untuk mengobati nyeri nosiseptif (nociceptive pain) yang timbul akibat kerusakan jaringan
- Kerusakan jaringan mengaktifkan nosiseptor (nociceptor)
- Nosiseptor mengirimkan sinyal ke otak dan sumsum tulang belakang, lalu otak membentuk sensasi nyeri yang terlokalisasi
- Opioid tradisional meniru komponen opium yang berasal dari bunga poppy, dan bekerja pada mu opioid receptor di sistem saraf pusat termasuk otak
- Saat berikatan dengan reseptor, sinyal nyeri yang naik dari nosiseptor di lokasi cedera ditekan
- Ini membuat otak gagal membentuk sensasi nyeri meskipun ada kerusakan jaringan
- Tubuh manusia juga memproduksi opioid alami seperti endorfin, tetapi efeknya lebih lemah dan lebih singkat daripada opioid resep
- Opioid alami cepat terurai, tetap lokal, dan dilepaskan secara singkat serta terkontrol
- Opioid resep membanjiri otak dengan dosis yang lebih tinggi dan bertahan selama beberapa jam
- Opioid tidak hanya mengurangi nyeri, tetapi juga menimbulkan rasa senang
- Saat mu opioid receptor di sirkuit reward aktif, pelepasan GABA menurun
- Karena GABA lebih sedikit menghambat neuron penghasil dopamin, kadar dopamin meningkat
- Opioid sintetis yang diresepkan dengan tepat umumnya tidak menjadi masalah besar bagi kebanyakan pasien, tetapi sebagian pasien dapat mengalami lonjakan dopamin dan euforia yang kuat karena faktor genetik atau pemberian yang tidak tepat
- Jika penggunaan kronis berlanjut, produksi opioid alami menurun dan reseptor menjadi kurang peka
- Pasien lalu mengalami toleransi, sehingga membutuhkan dosis lebih tinggi untuk merasa normal
Bagaimana opioid menjadi zat terkendali di AS
- Pada abad ke-19, morfin, kodein, dan heroin dikembangkan, dan jarum suntik hipodermik juga ditemukan
- Pada pergantian abad, 15% resep yang diracik di Boston mengandung opioid
- Obat ini digunakan untuk berbagai gejala, mulai dari nyeri haid hingga batuk pada anak-anak
- Diperkirakan hingga 300.000 orang Amerika, atau 0,5% populasi, kecanduan opium
- Larangan narkotika tingkat negara bagian meningkat, dan kalangan medis juga mulai khawatir dengan praktik pemberian obat adiktif secara bebas
- Pada 1914, Harrison Narcotic Act disahkan, menjadikan opium dan turunannya sebagai zat terkendali pertama di Amerika Serikat
Pendekatan target perifer Journavx
- Journavx tidak bekerja di dalam sistem saraf pusat seperti opioid, melainkan menargetkan kanal ion natrium tertentu pada nosiseptor perifer
- Kanal ion natrium, kalium, dan kalsium bekerja seperti pintu kecil yang tertanam di membran neuron
- Saat pintu terbuka, ion keluar masuk dan neuron menembak
- Sinyal listrik diteruskan ke sel berikutnya
- Nosiseptor terutama memiliki tiga kanal natrium: NaV1.7, NaV1.8, dan NaV1.9
- suzetrigine secara selektif memblokir NaV1.8, sehingga nosiseptor tidak dapat mengirim sinyal nyeri ke otak
- Jika opioid mencegah otak menerima sinyal nyeri, Journavx mencegah neuron mengirimkannya
- Alih-alih menekan nyeri dari atas ke bawah, pendekatan ini mengurangi nyeri dari bawah ke atas
- NaV1.8 hampir tidak terdapat di sistem saraf pusat, sehingga suzetrigine tidak bekerja secara bermakna di otak
- Tidak menimbulkan euforia seperti opioid
- Dapat menghindari efek samping khas opioid seperti kecanduan, penyalahgunaan, serta penekanan pernapasan dan denyut jantung
Mengapa menemukan target nyeri begitu sulit
- Nyeri bukan penyakit dengan satu penyebab biologis yang jelas, melainkan gejala luas yang muncul dari jalur-jalur kompleks dan saling tumpang tindih
- Banyak jalur nyeri terkait erat dengan fungsi fisiologis penting seperti tekanan darah, respons imun, dan pernapasan
- Sulit memisahkan target yang bisa diblokir tanpa menimbulkan kerusakan samping
- TRPV1 adalah contoh kegagalan yang representatif
- Juga dikenal sebagai reseptor kapsaisin dan terlibat dalam rasa nyeri saat makan makanan pedas
- Dalam uji klinis, inhibitor TRPV1 mengurangi nyeri tetapi mengganggu pengaturan suhu tubuh
- Seorang peserta uji mengalami demam 104 derajat Fahrenheit selama beberapa jam
- Inhibitor nerve growth factor, tanezumab, juga menimbulkan masalah
- Obat ini mengurangi nyeri inflamasi seperti osteoartritis
- Dalam uji Phase III, muncul efek samping osteoartritis yang berkembang cepat
- Ada kemungkinan pasien terlalu sering memakai sendi yang rasa sakitnya berkurang sehingga kerusakannya memburuk lebih cepat
- FDA akhirnya menolak persetujuannya
- Nyeri memang menyebabkan penderitaan berlebihan, tetapi juga merupakan sinyal peringatan penting bagi tubuh, sehingga pengembangan analgesik harus dapat mempertahankan fungsi peringatan itu secara selektif
Penemuan kanal NaV dan kekecewaan pada NaV1.7
- Secara historis Vertex berfokus pada pengembangan obat yang menargetkan kanal ion
- Kanal ion berperan besar dalam pensinyalan sel
- Senyawa yang bekerja pada kanal ion dapat menghasilkan efek fisiologis yang besar dan cepat
- Pada awal 2000-an, dua peneliti secara independen menemukan hubungan antara kanal natrium NaV dan pengalaman nyeri
- Stephen Waxman dari Yale School of Medicine meneliti pasien erythromelalgia di Alabama, yaitu sindrom ‘Man on Fire’
- Para pasien merasakan nyeri terbakar hebat bahkan terhadap kehangatan ringan seperti memakai sweater atau sepatu
- Waxman mengaitkan fenomena ini dengan mutasi gen SCN9A yang terlibat dalam pembentukan kanal NaV1.7
- Geoff Woods dari St. James’s University Hospital di Leeds mengamati ketidakmampuan merasakan nyeri bawaan pada komunitas tertentu di Pakistan
- Ini juga terkait dengan mutasi gen SCN9A
- Orang-orang tersebut normal selain tidak bisa merasakan nyeri, sehingga menjadi bukti validasi target obat yang sangat kuat
- Namun inhibitor NaV1.7 gagal meredakan nyeri dalam uji klinis
- Ternyata kekurangan bawaan NaV1.7 tidak langsung menghapus sinyal nyeri, melainkan meningkatkan produksi analgesik alami bernama enkephalin
- Untuk meniru efek ini dengan obat, kanal harus diblokir sepenuhnya, dan itu tidak praktis
Pengembangan beralih ke NaV1.8
- Para peneliti lalu mengalihkan perhatian ke kanal lain yang menjanjikan, yaitu NaV1.8
- Pada 2015, ditemukan bahwa pasien dengan Brugada syndrome, yang ditandai irama jantung abnormal dan kematian jantung mendadak, juga memiliki mutasi pada gen yang mengodekan NaV1.8
- Meski demikian, NaV1.8 tetap menjadi target yang menjanjikan
- Penelitian Woods memberikan bukti genetik bahwa mutasi NaV1.8 memengaruhi sinyal nyeri
- Peneliti di University of Alcalá memastikan bahwa tikus yang direkayasa tanpa kanal NaV1.8 hampir tidak menunjukkan aktivitas saraf spontan setelah cedera
- NaV1.8 hampir secara eksklusif berada di sistem saraf perifer, bukan di otak, sehingga berpotensi membatasi efek samping sentral
Proses penyaringan dan optimasi Vertex
- Tim peneliti Vertex menggunakan teknologi E-VIPR milik Negulescu untuk menemukan inhibitor NaV1.8
- Teknologi ini dapat menguji lebih dari 50.000 sampel per hari
- Digunakan untuk mencari senyawa yang memblokir NaV1.8 tanpa memengaruhi kanal ion lain
- Di tubuh manusia, diketahui ada 9 jenis kanal natrium berpintu tegangan
- Setiap kanal memiliki karakteristik unik dalam pembukaan-penutupan cepat dan sensitivitas terhadap tegangan
- Penyaringan massal sangat penting untuk menemukan obat yang cukup selektif
- Vertex menyaring jutaan senyawa selama 10 tahun hingga menemukan keluarga molekul yang menjanjikan
- Setelah itu, perusahaan menghabiskan 10 tahun lagi melakukan puluhan ribu penyaringan untuk memaksimalkan efektivitas dan selektivitas
- Pada 2018–2022, pengembangan tiga generasi inhibitor NaV1.8 dihentikan
- Berbeda dari NaV1.7, TRPV1, dan inhibitor nerve growth factor, seluruh jalur NaV1.8 tidak menunjukkan cacat fatal, sehingga riset terus berlanjut
Dari VX-548 hingga persetujuan Journavx
- Proses pengembangan berulang akhirnya menghasilkan VX-548, yang jauh lebih selektif dan kuat daripada kandidat sebelumnya
- Pada 2022, dua studi proof-of-concept Phase II menunjukkan hasil positif
- Uji Phase III pada 2024 memverifikasi bahwa VX-548 efektif untuk mengobati nyeri akut dan memiliki sedikit efek samping
- FDA memberikan penetapan Fast Track dan Breakthrough Therapy untuk VX-548, yang kemudian menjadi suzetrigine
- Ini adalah prosedur untuk mempercepat pengembangan dan peninjauan inovasi obat penting
- Pada 30 Juli 2024, FDA menerima pengajuan izin obat baru dari Vertex dan menggolongkannya untuk peninjauan prioritas
- Tepat enam bulan kemudian, pada 30 Januari 2025, FDA menyetujuinya
- suzetrigine dipasarkan dengan nama merek Journavx
- Ini menjadi analgesik non-opioid pertama untuk pengobatan nyeri akut
Keterbatasan dan posisi penggunaan nyata
- Journavx bukan solusi serba bisa
- Obat ini belum diuji atau disetujui untuk pengobatan nyeri kronis, yang dialami lebih dari 20% warga Amerika
- Sebanyak 85–98% peserta uji klinis adalah perempuan
- Tingginya proporsi peserta perempuan terkait dengan model operasi yang umum dipakai dalam uji analgesik
- Model operasi seperti bunionectomy dan abdominoplasty, atau ‘tummy tuck’, sering digunakan
- Prosedur ini jauh lebih sering dilakukan pada perempuan
- Sejak 2022, No Pain Act yang bipartisan mengharuskan Medicare dan asuransi kesehatan pemerintah lain menanggung obat kelas ini dalam konteks operasi rawat jalan
- Cakupan asuransi swasta masih berubah-ubah
- Tanpa asuransi, persediaan Journavx untuk satu minggu berharga sekitar 230 dolar AS
- Obat kombinasi opioid-asetaminofen dosis rendah berada di kisaran 10–20 dolar AS
- Dalam uji klinis, Journavx tidak lebih unggul daripada kombinasi opioid-asetaminofen
- Todd Bertoch, ahli anestesi yang ikut dalam uji Phase III suzetrigine, memandang obat ini bukan sebagai pengganti total opioid, melainkan lebih sebagai langkah awal menuju minimalisasi penggunaan opioid
- Saat paracetamol dan ibuprofen tidak cukup, kini Journavx bisa diresepkan sebagai alternatif berikutnya sebelum opioid berkekuatan lemah hingga sedang
Arah pengembangan berikutnya dan akumulasi investasi
- Ilmuwan Vertex terus melakukan penyaringan dan pengembangan berulang untuk menemukan pemblokir NaV1.8 yang lebih kuat dan lebih selektif
- Komplementaritas dengan inhibitor NaV1.7 juga sedang diselidiki
- Uji klinis Phase III suzetrigine untuk neuropati perifer diabetik sedang berlangsung
- Indikasi ini mencakup nyeri kronis
- Journavx adalah hasil dari 27 tahun kerja, miliaran dolar, dan penyaringan jutaan molekul
- Pengembangannya melibatkan data dari puluhan monyet dan tikus, serta lebih dari 2.400 pasien operasi
- Hasil akhirnya adalah satu tablet biru 50mg
- Vertex terus mendanai pengembangan yang lambat, bertahap, dan penuh kemunduran, dan hasilnya adalah persetujuan analgesik non-opioid pertama
1 komentar
Komentar Hacker News
Acetaminophen/paracetamol dan ibuprofen juga sehari-hari disebut “pereda nyeri”, tetapi obat ini berasal dari golongan lain, dan yang mengejutkan adalah obat ini bisa memberikan efek analgesik setingkat opioid tanpa sebagian efek sampingnya
Poin utamanya adalah ini merupakan analgesik non-opioid pertama yang bisa digunakan dalam situasi seperti pascaoperasi
Rasanya akan bagus kalau obat seperti ini sudah ada setelah operasi hernia, dan saat itu saya pasti sangat ingin menghindari sembelit akibat opioid
Baru tahun ini, di usia 64, saya benar-benar memahaminya; dulu saya selalu bingung setiap kali pergi ke apotek di AS, kenapa saya tidak bisa menemukan paracetamol
Di banyak negara, metamizole digunakan sebagai obat lini pertama untuk nyeri pascaoperasi
Namun metamizole dapat menyebabkan agranulositosis yang sangat jarang, dan ada dugaan bahwa risikonya bisa berbeda tergantung komposisi genetik suatu populasi
Itu mungkin menjelaskan mengapa di sebagian negara obat ini dilarang, sementara di negara lain bisa dibeli sebagai obat bebas
Tahun lalu saya mengalami batu ginjal, dan itu sejauh ini rasa sakit paling parah yang pernah saya alami; saya mendapat obat pereda nyeri golongan opioid dan mengalami sembelit
Untuk mengatasinya saya makan prune tanpa biji, tetapi salah satunya ternyata masih ada bijinya, dan akhirnya gigi saya rusak
Memang gigi itu sudah lemah dan pada akhirnya harus diganti dengan implan
Ketorolac adalah obat antiinflamasi nonsteroid (NSAID), tetapi tidak terlalu membebani lambung, sementara cukup membebani ginjal
Namun ini obat berbahaya jika cara pakainya tidak diikuti, atau jika tubuh Anda kurang baik memetabolismenya
Rentang terapinya sempit sampai-sampai Anda tidak boleh minum 2 tablet sekaligus, dan bisa berujung pada gagal ginjal, perdarahan saluran cerna, serta efek samping yang mengancam nyawa
Sulit bagi saya percaya analgesik baru ini lebih unggul daripada itu; mungkin bisa lebih tidak berbahaya, tetapi sangat meragukan apakah akan lebih efektif
https://medicalxpress.com/news/2025-06-acetaminophen-discove...
Untuk judul di sini, “analgesik non-opioid pertama” tampaknya lebih baik ditulis “analgesik non-opioid pertama untuk nyeri nosiseptif”
Nyeri nosiseptif adalah nyeri akibat kerusakan jaringan nyata, dan berbeda dari nyeri neuropatik seperti sakit kepala atau inflamasi
Dalam kasus seperti itu, Anda bisa mengonsumsi obat antiinflamasi nonsteroid (NSAID) yang non-opioid
https://www.iasp-pain.org/resources/terminology/
Mungkin definisinya sudah berubah, tetapi inflamasi adalah salah satu contoh nyeri nosiseptif, dan NSAID meredakan nyeri dengan mengurangi inflamasi
Sebagian besar kerusakan jaringan juga disertai inflamasi
Sebaliknya, nyeri neuropatik muncul karena kerusakan pada saraf itu sendiri; seperti yang bisa Anda tanyakan kepada orang yang pernah mengalami skiatika atau penjepitan saraf lainnya, NSAID sama sekali tidak berguna untuk itu
Sebaliknya, hampir semua orang mungkin pernah mendengar kata opiates di berita malam atau media sosial
Menurut saya dunia medis perlu lebih serius menerima bahwa tiap orang punya toleransi nyeri yang berbeda
Istri, putri, dan saya termasuk cukup tahan terhadap nyeri
Karena penasaran, saya pernah menolak anestesi saat perawatan gigi berlubang, dan sebelum operasi perut saya juga menolak sebagian obat pereda nyeri
Saya tidak pernah mengonsumsi opioid setelah operasi, termasuk saat mencabut gigi bungsu yang impaksi
Sebaliknya, anak saya yang lain sangat rentan, sampai merasa cemas hanya karena mengganti anting
Cara saya menggunakan anestesi dan cara yang dibutuhkan anak saya benar-benar berbeda
Saya sulit memahami mengapa anestesi diperlukan selain untuk membuat pasien tidak bergerak, tetapi anak saya bisa mengalami serangan panik total karena nyeri
Namun saya belum pernah melihat dokter anestesi bertanya, “Seberapa baik Anda menahan nyeri?”
Sekarang saya jadi penasaran dengan korelasi antara toleransi nyeri rendah dan kecemasan
Kasus penghambat faktor pertumbuhan saraf seperti tanezumab cukup pelik
tanezumab memang mengurangi nyeri inflamasi seperti osteoartritis, tetapi dalam uji fase 3 muncul efek samping nahas berupa osteoartritis progresif cepat
Para peneliti berasumsi bahwa karena rasa nyeri pasien berkurang, mereka memakai sendi yang mengalami artritis secara berlebihan, sehingga kerusakannya mungkin jadi lebih cepat
Setelah itu dilakukan uji tambahan dengan dosis lebih rendah dan batasan tertentu, tetapi FDA pada akhirnya menentang persetujuannya
Bisa dimengerti, tetapi pada saat yang sama ini benar-benar membuat frustrasi
Jika nyeri yang berperan sebagai bendera peringatan dihilangkan, kerusakan akan terus berlanjut
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S03785...
Ditambah lagi jika mempertimbangkan efek proteksi jantungnya
Namun dengan alasan bahwa pada sebagian orang aspirin bisa membebani saluran cerna, dikembangkanlah berbagai obat pengganti dengan segala macam efek samping berat, bahkan termasuk serangan jantung dan stroke
Obat seperti rofecoxib dan valdecoxib adalah contohnya
Sepuluh tahun lalu FDA juga mengeluarkan peringatan menyeluruh bahwa “NSAID non-aspirin meningkatkan risiko serangan jantung dan stroke”
https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-d...
Suatu hari nanti, upaya mengganti aspirin dengan obat-obat seperti ini mungkin akan dipandang seperti kita melihat kembali penggantian mentega dengan margarin dan lemak jenuh dengan lemak trans
Lembaga itu tidak menanggung tanggung jawab apa pun atas rasa sakit dan penderitaan yang muncul akibat kehati-hatian berlebihan
Tentu saja itu pasti sudah ditinjau dan akan diperhitungkan
Judulnya membingungkan. Dari riwayat medis saya saja ada beberapa pereda nyeri non-opioid. Ada Gabapentin, ada juga ibuprofen
Lagi pula artikelnya sendiri juga membandingkannya dengan ibuprofen
Kira-kira bunyinya, “Jika parasetamol dan ibuprofen tidak cukup meredakan nyeri, kini Journavx dapat diresepkan sebagai terapi alternatif berikutnya sebagai pengganti opioid lemah atau sedang”
Bagian “cocok untuk mengobati nyeri pascaoperasi” bukan sesuatu yang seharusnya dipotong demi judul yang lebih bagus
Bau clickbait pada kalimat pertamanya justru makin kuat
Ini lebih mirip parasetamol yang lebih baik; obat yang hebat dan dibutuhkan, tetapi bukan yang pertama di dunia
Keduanya memang efektif mengurangi nyeri, tetapi secara teknis bukan “analgesik”
Jadi menurut saya judulnya benar
https://www.newyorker.com/magazine/2025/06/02/the-radical-de...
Menarik bahwa penulis memilih judul itu padahal NSAID dan parasetamol, alias asetaminofen, sudah ada
Yang terakhir memang disebut di artikel, tetapi hanya dalam konteks kombinasi dengan opioid
Apakah saya melewatkan sesuatu?
Edit: saya mendapat jawabannya dari komentar saudara
[1]: Non Steroidal Anti-Inflammatory Drugs
Saya selalu heran Kratom tidak lebih sering muncul dalam percakapan seperti ini
https://en.wikipedia.org/wiki/Mitragyna_speciosa
Selain merupakan pereda nyeri yang kuat, kratom juga membantu menangani putus opioid
Sejauh yang saya tahu, di AS konsumsinya masih cukup legal, tetapi negara-negara lain bergerak ke arah pelarangan dengan tingkat yang berbeda-beda
Alasannya karena bisa digunakan untuk rekreasi; kratom tidak dikenal menghasilkan euforia sekuat opioid, dan mungkin bisa menyebabkan ketergantungan
Namun gejala putusnya tampaknya tidak separah opioid
Secara keseluruhan, menurut saya ini obat yang sayangnya kurang diteliti dan kurang dimanfaatkan
Mengingat kecilnya insentif perusahaan farmasi untuk meneliti obat nabati, itu tidak mengejutkan
Ini clickbait. Sudah lama ada setidaknya dua golongan pereda nyeri non-opioid yang digunakan
https://en.wikipedia.org/wiki/Analgesic
Istilah “painkiller” terasa hanya digunakan untuk pereda nyeri yang kuat, dan tidak mencakup hal seperti ibuprofen
Jadi saya langsung membayangkan penghambat nyeri non-opioid, bukan sekadar obat pereda nyeri biasa
Artikel ini mengatakan hasil uji fase 2 tidak terlalu bagus
https://www.painnewsnetwork.org/stories/2024/12/23/more-lack...
Seperti yang juga dikatakan orang lain di utas ini, di Eropa sudah ada metamizole yang digunakan untuk nyeri pascaoperasi
Apakah ada yang tahu apakah suzetrigine lebih efektif daripada metamizole?
Adakah seseorang yang lebih memahami farmakologi daripada saya bisa menjelaskan bagaimana suzetrigine dibandingkan dengan ambroxol dosis tinggi?
Keduanya adalah penghambat Nav1.8, dan di Jerman ambroxol bisa dibeli dalam jumlah banyak, murah, dan sebagai obat bebas
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6494067/