Acetaminophen vs Ibuprofen

• ibuprofen adalah NSAID yang menurunkan peradangan dan nyeri dengan menghambat enzim COX, sedangkan mekanisme kerja acetaminophen yang tepat belum sepenuhnya dipastikan dan efek pereda nyerinya terutama diduga berpusat di sistem saraf pusat
• Perbedaan keamanannya juga jelas: risiko utama ibuprofen adalah saluran cerna, kardiovaskular, dan ginjal, sementara acetaminophen biasanya rendah pada risiko-risiko tersebut tetapi hepatotoksisitas saat overdosis meningkat tajam
• Sebagian acetaminophen diubah menjadi NAPQI, dan bila dikonsumsi banyak sekaligus hingga glutathione habis, hal ini dapat menyebabkan kerusakan sel dan gagal hati fulminan, sehingga mematuhi dosis anjuran dan segera mendapat perawatan rumah sakit sangat penting
• Saat ada penyakit hati, keseimbangan risiko bergeser ke arah acetaminophen; pada penyakit hati sedang, biasanya disarankan menghindari ibuprofen dan memakai acetaminophen dosis rendah, dengan dosis maksimum diturunkan menjadi 2g/day
• Dalam perbandingan keseluruhan, selama menghindari konsumsi berlebihan, acetaminophen tampaknya lebih aman, tetapi risiko ibuprofen pada orang sehat yang sesekali meminumnya sesuai petunjuk sangat rendah dan bisa terasa lebih efektif tergantung jenis nyerinya

---

Cara kerja

• Cara kerja ibuprofen

  • ibuprofen menghambat produksi enzim COX di tubuh, sehingga mengurangi pembentukan molekul sinyal yang terlibat dalam peradangan dan pada akhirnya menurunkan peradangan fisik serta nyeri
  • Prinsip kerja ini sama dengan banyak obat pereda nyeri yang dijual bebas, sehingga sebagian besar diklasifikasikan sebagai NSAIDs
    • ibuprofen, aspirin, naproxen (Aleve), dan berbagai obat terkait termasuk di sini
    • acetaminophen tidak termasuk

• Cara kerja acetaminophen

  • Cara kerja acetaminophen yang tepat belum diketahui
  • Obat ini memang menghambat sebagian enzim COX seperti ibuprofen, tetapi pengaruhnya terhadap peradangan atau molekul sinyal sangat kecil, sehingga bagaimana hal itu terhubung dengan efek analgesiknya masih belum jelas
  • Di otak, acetaminophen dimetabolisme menjadi zat bernama AM404, yang tampaknya mengaktifkan cannabinoid receptors dan meningkatkan endocannabinoid signaling sehingga mengurangi pengalaman subjektif terhadap nyeri
  • AM404 juga mengaktifkan capsaicin receptor, dan ada pula kemungkinan acetaminophen berinteraksi dengan serotonin atau nitric oxide, tetapi bagaimana semua elemen ini bersama-sama menghasilkan efek analgesik masih menjadi misteri ilmiah

Risiko ibuprofen

• ibuprofen menghambat enzim COX di seluruh tubuh, dan dampaknya meluas ke lambung, jantung, dan ginjal

• Dampak pada saluran cerna

  • ibuprofen mengurangi produksi lendir lambung, yang berfungsi melindungi dinding lambung dari cairan lambung yang sangat asam
  • Berkurangnya lendir dapat menyebabkan gangguan saluran cerna atau ulkus

• Dampak pada jantung

  • Menghambat enzim COX di jantung menekan sekaligus zat yang mencegah pembekuan dan zat yang mendorong pembekuan
  • Secara keseluruhan, efeknya cenderung mengarah pada peningkatan bekuan darah, dan secara statistik berkaitan dengan peningkatan risiko serangan jantung
  • Pada orang sehat yang sesekali meminum dosis rendah, risiko serangan jantung mungkin nyaris nol, tetapi pada orang dengan masalah jantung, pemakaian teratur dosis sedang atau lebih selama beberapa hari saja bisa menjadi kekhawatiran serius

• Dampak pada ginjal

  • Saat stres, kedinginan, dehidrasi, atau penggunaan stimulant, tubuh menyempitkan pembuluh darah, dan dalam proses ini aliran darah ke ginjal juga berkurang
  • Ginjal mencoba mengompensasi hal ini dengan melepaskan molekul sinyal lokal untuk melebarkan kembali pembuluh darah, tetapi ibuprofen menghambat enzim COX yang membuat sinyal tersebut
  • Dalam keadaan normal ini mungkin bukan masalah besar, tetapi bila pembuluh darah sudah menyempit, ginjal kehilangan cara untuk mempertahankan aliran darah sehingga tidak menerima darah sebanyak yang dibutuhkan

• Efek samping lain

  • Meski jarang, ada kemungkinan efek samping seperti alergi, reaksi pernapasan pada penderita asma, meningitis akibat obat, dan penghambatan ovulasi
  • Dalam jumlah sangat besar, obat ini juga bisa merusak hati, tetapi kekhawatiran utamanya tetap terfokus pada lambung, jantung, dan ginjal

Risiko acetaminophen

• acetaminophen memiliki efek penghambatan COX yang kecil di luar sistem saraf pusat, sehingga hampir tidak memengaruhi lendir lambung, bekuan darah, atau aliran darah
• Karena itu, sebagian besar risiko utama ibuprofen pada saluran cerna, kardiovaskular, dan ginjal hampir tidak ada

• Hepatotoksisitas saat overdosis

  • Jika dikonsumsi terlalu banyak sekaligus, obat ini dapat dengan mudah berakibat fatal
  • Saat dimetabolisme di hati, sebagian besar dipecah menjadi zat yang tidak berbahaya, tetapi sekitar 5~15% diubah melalui P450 system menjadi senyawa yang sangat toksik bernama NAPQI
  • Dalam keadaan normal, sel hati melepaskan glutathione untuk berikatan dengan NAPQI dan menetralkannya

• Mengapa risikonya meningkat tajam

  • Bila dosis besar diminum sekaligus, jalur yang tidak berbahaya menjadi jenuh tetapi P450 system tidak jenuh
  • Akibatnya, bukan hanya jumlah acetaminophen yang meningkat, tetapi proporsi yang lebih besar juga diubah menjadi NAPQI
  • Setelah glutathione sel hati habis, NAPQI menumpuk dan berikatan dengan protein sel hati, terutama protein terkait mitokondria, sehingga memicu disfungsi atau bunuh diri sel
  • Pada akhirnya hal ini dapat berujung pada gagal hati fulminan

• Penanganan

  • Dosis anjuran tidak boleh dilampaui dalam keadaan apa pun
  • Jika overdosis, harus segera ke rumah sakit, dan di sana NAC diberikan untuk mengisi kembali glutathione dan menetralkan NAPQI
  • Jika sampai ke rumah sakit dalam beberapa jam, prognosis biasanya cukup baik

• Efek samping lain

  • Efek samping lain seperti kelainan kulit dan gangguan darah juga mungkin terjadi, tetapi semuanya dirangkum sebagai sangat jarang

Saat ada penyakit hati

• Berlawanan dengan intuisi, bila ada penyakit hati, keseimbangan risiko justru bergeser menguntungkan acetaminophen
• Pada penyakit hati, darah tidak mengalir dengan baik ke hati sehingga menumpuk di perut, dan untuk mengompensasinya pembuluh darah di bagian tubuh lain menyempit
• Penyempitan ini juga terjadi pada pembuluh darah di sekitar ginjal, lalu ginjal memakai molekul sinyal untuk kembali melebarkan pembuluh tersebut
• ibuprofen menghambat sinyal itu, sehingga bila diminum oleh orang dengan penyakit hati, risiko kurangnya aliran darah ginjal meningkat, mirip seperti saat dehidrasi
• Sebaliknya, pasien dengan penyakit hati sedang umumnya masih dapat memproses acetaminophen tanpa masalah bila dalam jumlah lebih kecil, sehingga dokter biasanya menyarankan menghindari ibuprofen dan memilih acetaminophen
  • Dosis maksimum yang disebutkan adalah 2g/day, bukan 4g/day seperti biasanya

Situasi lain

• Risiko kedua obat sama-sama muncul dari fisiologi tubuh yang kompleks
• Disebutkan bahwa situasi umum hendak dirangkum dalam tabel, tetapi teks utama tidak memuat butir tabelnya secara rinci
• Disimpulkan bahwa sulit menemukan keadaan di mana ibuprofen lebih aman daripada acetaminophen

• Kandidat pengecualian yang disebutkan

  • Pada hangover, disebutkan kemungkinan ibuprofen lebih aman, tetapi karena hangover mudah disertai dehidrasi, risiko cedera ginjal meningkat sehingga harus sangat berhati-hati
  • Selain itu, kasus yang ditemukan hanya ketika sedang memakai antikonvulsan tertentu atau obat TBC, atau bila memiliki defisiensi enzim tertentu yaitu G6PDD

Label obat

• Disebutkan bahwa FDA Amerika Serikat membuat label “drug facts” untuk obat bebas
• Jika label ibuprofen dan acetaminophen diletakkan berdampingan, informasi yang dulu tampak seperti frasa hukum acak ternyata bisa dinilai ulang sebagai informasi keselamatan yang sangat tersusun rapi

• Perspektif perancangan label

  • Penulisan label keselamatan digambarkan sebagai pekerjaan yang harus merangkum lanskap ilmiah yang sangat luas dan tidak selalu jelas
  • Diasumsikan pembacanya mungkin memiliki pengetahuan sains yang minim, sedang mengalami nyeri, dan bisa meninggal jika salah minum obat
  • Dalam kondisi seperti itu, memperingatkan lebih dulu situasi yang benar-benar bisa membunuh orang, lalu menyerahkan kasus lain yang memerlukan penilaian ilmiah kompleks kepada konsultasi dokter, dipaparkan sebagai standar yang masuk akal

• Penilaian terhadap label

  • Dari sudut pandang ini, label drug facts bukan kumpulan informasi acak, melainkan hasil pemadatan tumpukan riset demi menyelamatkan nyawa
  • Setiap frasa dinilai disajikan dalam bentuk yang dioptimalkan melalui sintesis hati-hati atas akumulasi penelitian

Dasar bukti terkait FDA

• Sebagai contoh yang menunjukkan prosedur FDA, disebutkan dokumen Federal Register tahun 2002 tentang pembaruan label keselamatan ibuprofen dan klasifikasi Generally Recognized as Safe
• Dokumen tersebut lebih dari 21 ribu kata dan dinilai sebagai contoh yang merangkum keseluruhan literatur medis terkait ibuprofen dengan baik

• Ringkasan studi ibuprofen yang dikutip

  • Dalam uji acak double-blind selama 4 minggu oleh Bradley et al., 184 pasien osteoartritis dibandingkan dalam tiga kelompok: ibuprofen 1,200 mg/day pada 62 orang sebagai dosis maksimum OTC yang disetujui, 2,400 mg/day pada 61 orang sebagai dosis resep, dan acetaminophen 4,000 mg/day pada 59 orang
  • Tidak ada perbedaan bermakna pada total efek samping yang dilaporkan, tetapi makin tinggi dosis ibuprofen, makin terlihat kecenderungan peningkatan efek samping saluran cerna ringan seperti mual dan dispepsia
    • pada 1,200 mg/day: 7/62 orang, 11.3%
    • pada 2,400 mg/day: 14/61 orang, 23%
  • Pada kelompok ibuprofen 2,400 mg/day, juga dilaporkan 2 subjek dengan hasil darah samar positif

• Contoh tambahan dalam dokumen FDA

  • Juga dibahas usulan dari National Kidney Foundation untuk menambahkan peringatan tentang risiko ginjal
  • FDA mengakui validitas usulan itu tetapi merekomendasikan versi yang lebih singkat, dan dinyatakan bahwa redaksi tersebut kini tercermin pada kemasan ibuprofen yang dijual saat ini
  • Kualitas pada tingkat ini dinilai bukan pengecualian, melainkan sesuatu yang lazim secara umum, dan usulan regulasi sunscreen tahun 2019 juga disebut berada pada tingkat serupa

Mengapa sumber resmi tidak membicarakan perbandingan langsung

• Tiga premis diletakkan bersama

  • acetaminophen secara keseluruhan lebih aman daripada ibuprofen

    • FDA dan lembaga berotoritas lain tidak menyatakannya secara langsung
    • FDA digambarkan sebagai lembaga dengan kemampuan tinggi

• Alasan pertama

  • Tugas FDA bukan menentukan obat A atau obat B lebih aman untuk siapa dalam keadaan apa
  • Tujuannya adalah menilai bagaimana orang dapat menggunakan tiap obat secara aman, dan tugas itu dinilai dijalankan dengan baik

• Alasan kedua

  • Disampaikan bahwa semua orang sangat takut memberikan medical advice
  • Meski ada perbedaan antarwilayah, secara umum wellness advice dianggap boleh, sedangkan saran yang disesuaikan secara individual dapat menimbulkan risiko hukum
  • Disebutkan bahwa makin tinggi tingkat kepercayaan publik terhadap seseorang, makin besar pula risiko itu

• Konteks yang lebih besar

  • Saat para ahli memberi saran obat kepada publik, tujuannya adalah melindungi masyarakat dari kompleksitas tubuh manusia
  • Namun untuk melakukannya, selalu diperlukan trade-off, dan masyarakat secara implisit telah memilih untuk menunda fakta-fakta yang kurang penting
  • Teks tidak menyimpulkan bahwa pilihan itu salah, melainkan berujung pada rasa hormat yang lebih besar terhadap kompleksitas tubuh dan sulitnya pekerjaan para ahli

Catatan kaki dan tambahan lain

• Disebutkan bahwa asam lambung manusia lebih asam daripada kebanyakan hewan lain, dan berada pada tingkat yang mirip dengan hewan yang terutama memakan bangkai
• Setidaknya dua NSAIDs, yaitu rofecoxib dan valdecoxib, ditarik dari pasar karena peningkatan risiko serangan jantung, dan karena alasan yang sama Amerika Serikat menolak persetujuan etoricoxib
• Ada ungkapan bahwa nephrologists sangat tidak menyukai ibuprofen, serta dipertanyakan apakah label sudah cukup menekankan risiko kerusakan ginjal diam-diam saat obat diminum dalam keadaan dehidrasi
• Perlu berhati-hati terhadap obat kombinasi yang mengandung acetaminophen
  • Obat flu, obat pilek, dan pereda nyeri opioid dapat mengandung acetaminophen
  • Obat ini dimasukkan karena tolerabilitasnya lebih baik daripada NSAIDs, tetapi pengguna mudah tidak menyadarinya
• NAC dianggap sebagai suplemen nutrisi sehingga dapat dibeli siapa saja, tetapi karena hampir tidak diatur, kandungan sebenarnya sulit dipercaya
  • Jangan mencoba menangani sendiri overdosis acetaminophen; pergilah ke rumah sakit
• Gagasan pil yang menggabungkan acetaminophen dan NAC juga disebutkan
  • Kemungkinan efek samping NAC sendiri dan kurangnya formal discussion juga ikut disebut
  • Disebutkan editorial tahun 2010 dan percobaan tikus tahun 2021 oleh Nakhaee et al., termasuk hasil bahwa efek analgesik tampak lebih baik ketika NAC diberikan bersama
• Estimasi sekitar 500 kematian per tahun akibat overdosis acetaminophen di Amerika Serikat disebut kembali
  • NSAIDs lebih sering meningkatkan risiko kematian melalui berbagai jalur daripada langsung membunuh, sehingga angka langsungnya sulit dihitung, tetapi diperkirakan ada 5,000~16,500 kematian per tahun akibat komplikasi saluran cerna dan skala serupa akibat serangan jantung
  • Angka-angka ini berasal dari orang yang berbeda dengan alasan dan dosis penggunaan yang berbeda, sehingga bukan cara yang baik untuk membandingkan risiko relatif antarobat secara langsung, tetapi tetap menunjukkan bahwa ibuprofen memang memiliki risiko yang nyata
• Disebutkan kemungkinan bahwa ibuprofen bisa lebih aman bagi orang yang hidupnya begitu tidak teratur sampai tidak mampu melacak dosis acetaminophen
• Juga diberikan dua contoh ketika sumber resmi dengan jelas mengatakan acetaminophen lebih aman daripada ibuprofen
  • Untuk ibu hamil, acetaminophen dianjurkan sedangkan ibuprofen dan NSAIDs lain tidak
  • Untuk bayi, acetaminophen boleh diberikan sedangkan ibuprofen dan NSAIDs lain tidak
• Banyak label obat saat ini dibuat oleh produsen, tetapi disebutkan bahwa FDA mengatur dengan ketat hingga ke detail redaksi dan font
• Disebutkan bahwa di Inggris, selama seseorang tidak berpura-pura menjadi dokter berlisensi, saling memberi nasihat medis antarsesama tampaknya legal