Riset modifikasi molekul untuk menurunkan toksisitas hati Tylenol dan meningkatkan efektivitasnya

• Asetaminofen (Tylenol), pereda nyeri yang digunakan secara luas, memiliki masalah toksisitas hati yang signifikan seiring besarnya skala penggunaan, sehingga riset untuk menemukan bentuk yang lebih aman menjadi penting
• Obat yang digunakan oleh lebih dari 60 juta orang setiap minggu di Amerika Serikat ini merupakan penyebab utama gagal hati akut di negara tersebut, dan penyebab transplantasi hati paling umum kedua di seluruh dunia
• Chloe Yehwon Lee meneliti kemungkinan menurunkan toksisitas sambil mempertahankan atau meningkatkan efek pereda nyeri dengan cara mengubah cincin benzena pada molekul
• Setelah menilai kemampuan analgesik dan efek toksik molekul hasil modifikasi dengan model komputer, ia menemukan satu molekul kandidat dan kemudian mensintesisnya
• Molekul baru ini dapat dipandang sebagai tahap awal menuju bentuk asetaminofen yang lebih aman dan lebih efektif

---

Masalah toksisitas hati pada asetaminofen

• Chloe Yehwon Lee adalah siswi Plano East Senior High School yang meneliti cara menurunkan toksisitas hati asetaminofen dalam proyek kimianya di Regeneron Science Talent Search
• Asetaminofen, yang juga dikenal sebagai Tylenol, adalah obat pereda nyeri yang digunakan oleh lebih dari 60 juta orang setiap minggu di Amerika Serikat
• Obat yang sama juga merupakan penyebab utama gagal hati akut di Amerika Serikat, dan secara global menjadi penyebab transplantasi hati paling umum kedua

Pendekatan mengubah struktur molekul

• Penelitian ini berfokus pada pemberian perubahan kimia pada cincin benzena dalam molekul asetaminofen
• Chloe mengembangkan model komputer untuk memeriksa karakteristik molekul-molekul hasil modifikasi dalam hal kemampuan meredakan nyeri dan efek toksiknya
• Poster proyek dapat dilihat di View Poster

Molekul kandidat dan potensinya

• Chloe menemukan satu molekul asetaminofen termodifikasi lalu mensintesisnya
• Molekul ini mungkin memiliki toksisitas hati yang lebih rendah dibanding asetaminofen asli, dan efek pereda nyerinya juga bisa lebih baik
• Ini dapat menjadi langkah pertama untuk menciptakan bentuk asetaminofen yang lebih aman dan lebih efektif

Aktivitas Chloe Yehwon Lee

• Chloe adalah ketua program orkestra sekolah dan bermain sebagai biola pertama di Greater Dallas Youth Orchestra
• Ia mendirikan dan menjabat sebagai ketua klub Girls in STEM di sekolahnya
• Ia adalah pemain biola berprestasi dengan pengalaman tampil di berbagai orkestra, dan pernah mengajar biola kepada siswa yang lebih muda
• Ia juga aktif di Ensembles for Elderly di sekolahnya, tampil di assisted living dan memory care center

[GN⁺]

Opini Hacker News

• Saya selalu merasa aneh bahwa acetaminophen punya indeks terapeutik yang rendah. Rasanya kalau diminum sampai cukup efektif, sudah hampir menuju gagal hati, dan risikonya lebih besar terutama kalau minum alkohol
  Secara pribadi obat ini juga tidak terlalu manjur untuk saya, jadi saat diminum pun hampir tidak terasa apa-apa, tapi tetap saja menarik bahwa ini salah satu obat yang paling umum dikonsumsi di seluruh dunia

  • Dari sisi efektivitas, saya cukup menyukainya; benar-benar manjur untuk sakit kepala atau nyeri sendi
    Namun saya khawatir dengan studi yang relatif baru tentang kemungkinan risiko Alzheimer: peserta yang rutin memakai paracetamol memiliki risiko demensia baru dari semua penyebab yang lebih tinggi daripada non-pengguna (adjusted HR 1.18), sementara ibuprofen tidak menunjukkan hubungan yang signifikan
    Saya belum cukup mengikuti risetnya untuk tahu seberapa dapat dipercaya bukti ini, tetapi ada studi-studi lain yang menunjukkan hasil serupa. Paracetamol juga diketahui memengaruhi suasana hati, misalnya menekan empati; jika dibayangkan bukan pada tingkat individu, melainkan masyarakat dengan jutaan orang yang kemampuan empatnya tumpul, itu lebih mengerikan
    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37633120/
    https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6455058/
  • Mengkhawatirkan indeks terapeutik rasanya agak menjadi kriteria yang aneh. Indeks itu adalah angka yang melihat keseimbangan antara efektivitas dan toksisitas
    Acetaminophen adalah pereda nyeri yang efektif, hanya saja toksik pada dosis tinggi. Untuk nyeri intensitas rendah, obat ini pas, tidak adiktif, dan tidak punya masalah jangka panjang sebesar NSAID, jadi ada alasan mengapa obat ini populer
  • Sayang kalau tidak manjur untuk Anda, tapi secara pribadi saya hampir tidak pernah melihat obat yang bekerja sekonsisten dan seterprediksi ini. Saat anak-anak saya masih kecil dan demam, hampir tanpa kecuali demamnya turun dalam sekitar 25 menit
    Tentu saja pengalaman saya dengan obat tidak banyak, jadi mungkin ada lebih banyak obat yang bekerja sejelas ini
  • Calpol di Inggris adalah paracetamol cair untuk anak-anak, dan benar-benar manjur untuk anak-anak yang demam. Setiap dokter yang kami temui saat membawa anak-anak mengatakan obat ini sangat membantu menurunkan demam, jadi tidak perlu dipaksakan untuk ditahan
  • Dua tablet sangat manjur untuk sakit kepala saya, tetapi hasilnya berbeda-beda pada tiap orang. Zona risiko kerusakan hati kira-kira sekitar 14 tablet sekaligus, dan jika Anda minum alkohol, jumlah yang lebih sedikit pun bisa berbahaya
    Dari yang saya dengar, meninggal akibat overdosis acetaminophen adalah cara yang cukup menyakitkan

• Situs web yang sama juga menjalankan majalah cetak hebat Science News, yang mengirimkan liputan sains tingkat atas ke rumah. Ayah saya sudah berlangganan sejak sekitar masa LED biru ditemukan, dan saya ingat membaca artikel itu di Science News
  Sangat direkomendasikan jika Anda menyukai sains

  • Science News adalah bagian besar dari masa kecil saya. Ayah dari ayah tiri saya adalah pelanggan, dan setiap edisi diturunkan kepada kami dalam kondisi sedikit bekas. Ada ribuan edisi lama

• Ia bahkan tidak masuk 10 besar dalam kompetisi ini: https://www.societyforscience.org/regeneron-sts/2025-student...
  Meski begitu, anak-anak ini sangat mengesankan hingga sulit diungkapkan dengan kata-kata, dan kalau saya, saya mungkin akan memberikan penghargaan tertinggi kepada siswa ini. Sejak melihat hari-hari terakhir kakek saya direnggut oleh efek morfin, saya selalu berharap ada pereda nyeri non-narkotik yang jauh lebih efektif

  • https://www.societyforscience.org/press-release/regeneron-is...
    Jadi ia masuk 4 besar dan menerima 600 dolar? Dibandingkan judul total hadiah 9 juta dolar, cara program ini berjalan dan susunan halamannya membingungkan
  • Komputasi reversibel, ilmu material, hingga riset genetika… sulit dipercaya siswa SMA melakukan pekerjaan pada level seperti ini
  • Kemungkinan besar itu sebenarnya bukan hari-hari terakhirnya. Kedokteran modernlah yang mempertahankan hidupnya secara artifisial, dan hari-hari terakhir semacam itu bukan bagian alami dari kematian
  • Saya kira morfin tidak menyebabkan kerusakan kesehatan pada tubuh selain adiksi dan gejala putus obat
  • Saya mendukung penggunaan morfin sebagai obat terkontrol untuk nyeri ekstrem dan perawatan menjelang akhir hayat. Saya sudah melihatnya benar-benar efektif, dan pernah menerimanya sendiri setelah operasi
    Adik saya bersikeras bahwa fentanyl adalah yang terbaik. Itu juga bisa memberi efek luar biasa dalam lingkungan yang terkontrol

• Kalau ini bekerja bukan hanya dalam simulasi, tetapi juga di dunia nyata, itu akan sangat keren. Fakta bahwa penulisnya berusia 17 tahun juga mengejutkan

  • Bukan berarti terjun ke bisnis keluarga itu salah, tetapi fakta bahwa ayah siswa ini adalah PhD biokimia di UT Tyler jelas bukan kebetulan belaka
  • Kadang artikel seperti ini bahkan terasa sulit dibaca. Anak-anak saya juga sangat pintar, tetapi gadis ini terasa 1000 kali lebih maju daripada apa yang mereka lakukan, dan juga 1000 kali lebih maju daripada apa yang saya lakukan
    Mungkin itu hanya sindrom impostor, tetapi saat membaca artikel seperti ini, kadang saya merasa ada yang kurang dalam hidup saya. Meski begitu, di tempat kerja saya termasuk papan atas di antara rekan-rekan, dan sebagai penyedia layanan medis, semua klien mencari saya, jadi saya tahu saya melakukan pekerjaan dengan baik. Sesekali saya bertanya-tanya jejak seperti apa yang akan saya tinggalkan di dunia ini
  • Siswa ini juga sangat mahir bermain biola

• Tahap sintesis kunci yang memakai Ir ternyata dipublikasikan setelah saya lulus dan meninggalkan kimia, membuat saya merasa tua tanpa alasan :)
  Tingkat kimia yang ditunjukkan anak 17 tahun ini benar-benar mengesankan. Kalau ini terjadi pada masa saya belajar kimia, proyek dan sintesis semacam ini mungkin bisa menjadi bagian dari tesis magister. Saya penasaran apakah ia melakukan seluruh sintesisnya sendiri; kalau iya, itu membutuhkan keterampilan eksperimen yang cukup tinggi, dan terutama saya penasaran di laboratorium mana semua ini dikerjakan
  Universitas mana pun pasti senang mendapatkan bakat yang begitu matang sebelum waktunya

• Untuk ukuran siswa SMA, ini mengesankan, tetapi ini terlihat seperti Tylenol yang ditempeli satu gugus pelindung. Apakah ada yang saya lewatkan?
  Edit: Meski agak samar, sepertinya Tylenol yang dimodifikasi dengan silyl diprediksi secara komputasional akan punya ikatan TRPV1 yang baik. Sejauh yang saya lihat, tidak ada eksperimen in vitro atau pada hewan. Bisa saja menarik, tetapi saya tidak tahu apakah gugus diethylethynylphenylsilyl akan cocok dengan aturan Lipinski, dan rasanya tidak
  Edit: Tylenol, bukan aspirin

  • Ini bukan aspirin, melainkan Acetaminophen. Juga disebut N-acetyl-para-aminophenol (APAP) atau paracetamol
  • Komentar yang bagus. Saya ingin menambahkan beberapa pertanyaan di sini
    Seberapa mahal tahap-tahap ini? Kelihatannya seperti tahap lanjutan yang bisa menghasilkan beberapa mikrogram di laboratorium, tetapi saya tidak tahu apakah bisa diskalakan ke produksi industri
    Mengapa silikon, bukan karbon? Apakah lebih baik dalam menghambat docking, lebih baik menggeser tingkat energi orbital, atau memang seaman yang diklaim di poster?

• Saya bukan ahli kimia farmasi, tetapi ini terlihat seperti rangkaian reaksi yang relatif rumit dengan rendemen rendah. Kalau begitu, bukankah harga produk ini berpotensi melampaui tingkat yang masuk akal untuk obat bebas?

  • Bahan awalnya nyaris gratis. Untuk generik di AS, harga ritel per dosis sekitar 2–4 sen. Mengingat saya tidak banyak memakai obat pereda nyeri, kalau toksisitasnya berkurang saya bersedia membayar 10 kali lipatnya
    Dan tidak ada jaminan bahwa reaksi yang sudah dikonfirmasi itu adalah rute sintesis yang paling hemat biaya
  • Kalau masuk pasar dengan harga tinggi, sepertinya targetnya bukan bersaing langsung, melainkan kelompok berisiko toksisitas

• Sepanjang hidup saya sering mengalami sakit kepala, hampir setiap hari. Bahkan ada foto sekitar ulang tahun saya yang kesepuluh; dari cara saya memegangi kepala saja bisa terlihat saya sedang sakit kepala. Sifat dan intensitas sakit kepala itu berubah seiring waktu
  Di usia 20-an saya menemukan Excedrin, yaitu acetaminophen + caffeine, dan luar biasanya itu benar-benar ampuh. Sebagian besar sakit kepala yang saya alami saat itu hilang dalam sekitar 15 menit hanya dengan satu tablet
  Namun sejak sekitar usia 30 tahun, obat itu tidak lagi mempan, dan sekarang tidak ada efek yang terasa. Aspirin, Naproxen, Ibuprofen, Tylenol 3 juga tidak berpengaruh

  • Saya penasaran apakah ketegangan otot kepala dan leher akibat kebiasaan mengatupkan rahang kuat-kuat sudah disingkirkan. Juga apakah pernah mencoba suntikan Botox otot atau menemui spesialis migrain
  • Tragis. Sepertinya perlu kedokteran presisi, tetapi rasanya revolusi itu belum datang dengan cepat
  • Ini bukan nasihat medis, hanya tinjauan teoretis. Anda harus menemui dokter sungguhan, spesialis saraf, dan spesialis migrain
    Karena tampaknya Anda telah menggunakan analgesik akut/abortif, sakit kepala akibat penggunaan obat berlebihan sangat patut dicurigai. Excedrin adalah kombinasi aspirin, acetaminophen, dan caffeine; aspirin dan acetaminophen masing-masing cenderung mengurangi jalur terkait COX serta sinyal inflamasi/nyeri, sementara acetaminophen juga dapat terlibat dalam inhibisi desenden CB1, TRPV1, dan serotonergik melalui AM404. Caffeine memiliki antagonisme adenosine, vasokonstriksi serebral, dan efek analgesik adjuvan
    Jika aspirin saja dan Tylenol-3 saja tidak mempan, kemungkinan besar ini bukan sakit kepala dengan mekanisme COX sederhana, dan mungkin diperlukan efek adenosine/vascular dari caffeine. Hilangnya efek mengisyaratkan desensitisasi jalur CB1/TRPV1, adenosine, serotonin, dan opioid
    Pertama-tama Anda perlu menangani sakit kepala akibat penggunaan obat berlebihan bersama dokter sungguhan, lalu setelah itu bisa dipertimbangkan terapi pencegahan TCA seperti amitriptyline, inhibitor CGRP atau gepant, dan untuk sakit kepala harian kronis yang kompleks, Botox juga layak dipertimbangkan. Kemungkinan yang jarang adalah Ditan/Lasmiditan, tetapi mungkin lebih baik dihindari karena sakit kepala akibat penggunaan obat berlebihan
    Hal-hal yang perlu ditanyakan kepada dokter: apakah sakit kepalanya berdenyut atau tumpul dan seperti terikat, apakah dipicu stres, apakah di satu sisi atau kedua sisi. Langkah berikutnya sebaiknya membuat janji dengan neurolog, dan sebelum konsultasi membuat buku harian sakit kepala yang mencatat secara rinci waktu mulai dan berakhirnya sakit kepala, intensitas, lokasi dan karakter, gejala penyerta seperti mual atau sensitivitas terhadap cahaya, faktor pemicu, serta metode peredaan yang dicoba dan efeknya

• Tidak bisakah acetaminophen dikemas bersama N-acetylcysteine untuk membuka batasan metabolisme ke arah itu?

  • Masalahnya, rasa dan bau N-acetylcysteine mengerikan. Baunya seperti kentut atau telur busuk, dan efek sampingnya sering menyebabkan mual dan muntah
    Kebanyakan orang memakai acetaminophen dengan aman, dan acetaminophen sendiri tidak punya banyak efek samping. Artinya pengalaman minum obat banyak orang dibuat lebih tidak menyenangkan demi mencegah sejumlah sangat kecil keracunan akut
    Kalau dibuat begitu, mungkin sebagian besar pengguna akan beralih misalnya ke ibuprofen; ibuprofen memang lebih rendah toksisitas akutnya saat overdosis, tetapi bahkan pada dosis normal jangka panjang pun toksisitas kronisnya pada lambung dan ginjal jauh lebih besar. Secara keseluruhan, menurut saya bisa jadi malah merugikan
  • Saya selalu bertanya-tanya soal itu. Mungkin karena khawatir orang justru akan meminumnya lebih banyak

• Ini mengingatkan saya pada perusahaan farmasi yang dulu pernah melakukan pitching kepada saya
  https://en.wikipedia.org/wiki/Antibe_Therapeutics