Bayi pertama yang disembuhkan dengan terapi pengeditan gen yang dipersonalisasi

• Di Amerika Serikat, dilaporkan kasus pertama bayi yang nyawanya diselamatkan dengan terapi pengeditan gen yang dipersonalisasi
• Seorang bayi bernama KJ didiagnosis pada usia satu minggu dengan penyakit genetik yang sangat langka
• Secara umum, penyakit ini memiliki tingkat kelangsungan hidup yang sangat rendah dan disertai gejala sisa yang berat
• Tim dokter yang menangani mengembangkan obat individual yang sesuai dengan varian mutasi yang tepat dan menerapkannya untuk pertama kalinya
• Kasus ini menunjukkan kemungkinan baru bagi kemajuan kedokteran terapi gen

---

Latar belakang dan diagnosis

• Bayi dari Kyle dan Nicole Muldoon menunjukkan gejala yang tidak normal segera setelah lahir, sehingga tim medis memperkirakan penyebabnya

  • Berbagai kemungkinan dipertimbangkan, termasuk meningitis atau sepsis

• Ketika bayi berusia satu minggu, ia didiagnosis dengan kelainan genetik langka bernama defisiensi CPS1

  • Penyakit ini sangat langka, dengan angka kejadian sekitar 1 dari 1,3 juta orang
  • Bahkan jika bertahan hidup, kondisi ini sering disertai keterlambatan perkembangan mental dan fisik yang berat serta pada akhirnya memerlukan transplantasi hati
  • Setengah dari anak yang terkena meninggal dalam minggu pertama kehidupan

Keputusan terapi dan terobosan

• Tim medis di Rumah Sakit Anak Philadelphia pada awalnya menyarankan perawatan akhir hayat yang nyaman (comfort care)

  • Pendekatan ini menekankan kualitas hidup alih-alih pengobatan yang agresif

• Namun, orang tua memilih kesempatan untuk berobat

  • Mereka mencari metode pengobatan aktif untuk memberi anak mereka peluang

Terapi pengeditan gen personal pertama

• KJ menjadi pasien pertama di dunia yang menerima terapi pengeditan gen yang dipersonalisasi

  • Ia menerima suntikan terapi yang dikhususkan untuk varian genetik spesifiknya
  • Terapi tersebut dirancang dan diproduksi khusus hanya untuk KJ

• Hasil terapi ini diumumkan secara bersamaan di pertemuan tahunan American Society of Gene & Cell Therapy dan New England Journal of Medicine

Arti kemajuan medis ini

• Kasus ini membuka kemungkinan baru untuk pengobatan penyakit genetik

  • Ini menghadirkan terobosan terhadap keterbatasan pengobatan yang ada dan masalah tingkat kelangsungan hidup
  • Ini tercatat sebagai kasus pertama di mana pengembangan terapi yang disesuaikan dengan varian genetik pasien individual berhasil diterapkan pada pasien nyata

• Ke depan, hal ini dipandang sebagai landasan yang dapat menjadi titik balik penting dalam pengembangan terapi untuk penyakit langka yang sulit disembuhkan

[GN⁺]

Komentar Hacker News

• Tautan arsip: https://archive.ph/VNYzA

• Makalah rinci di New England Journal of Medicine yang membahas kasus ini: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2504747
  Ada juga editorial yang lebih teknis daripada NYT: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMe2505721

• “Agar itu bisa dilakukan, terapinya dibungkus dalam molekul lipid agar tidak terurai di aliran darah dan bisa mencapai hati, tempat penyuntingan dilakukan. Di dalam lipid itu ada instruksi yang memberi tahu sel untuk membuat enzim yang menyunting gen. CRISPR, semacam GPS molekuler, juga ikut dibawa, dan telah dimodifikasi agar dapat bergerak sepanjang DNA manusia hingga menemukan huruf DNA yang tepat untuk diubah.”
  Ini salah satu hal paling menakjubkan yang pernah saya baca sejauh ini

  • Hal menarik lain dari penyuntingan gen in vivo adalah bahwa yang benar-benar digunakan adalah GACU, jadi tidak memakai T dari DNA secara langsung
    Jika memakai pseudouridine (Ψ) alih-alih uridine (U), sistem imun tubuh akan menganggap mRNA itu jauh lebih tidak berbahaya, sementara mesin RNA→protein tetap membuat protein tanpa masalah
    Ini benar-benar penemuan seperti mukjizat, dan memang pantas mendapat Nobel Fisiologi atau Kedokteran 2023
    Seluruh sistem penyuntingan gen in vivo adalah hasil dari rangkaian penemuan kecil yang bertumpuk satu demi satu, dan itu luar biasa keren
    https://en.wikipedia.org/wiki/Pseudouridine
  • Terapi gen benar-benar luar biasa
    Sebagiannya memang masih seperti membuat lubang kancing dengan parang, tetapi itu dibandingkan dengan intervensi medis sebelumnya yang rasanya seperti membuat lubang kancing dengan meriam utama tank
    Salah satu terapi untuk penyakit sel sabit mematikan gen yang menghasilkan sel darah merah yang rusak, tetapi jika hanya itu yang dilakukan, produksi sel darah merah sendiri akan berhenti dan pasien akan meninggal, sehingga terapi itu digabungkan dengan modifikasi untuk menyalakan kembali gen yang diekspresikan oleh semua manusia sebelum lahir
    Gen ini membuat sel darah merah janin yang memiliki jauh lebih banyak titik ikat oksigen, karena janin harus menarik oksigen dari darah ibu
    Jadi terapi itu tidak “memperbaiki” sel sabit, melainkan membuat tubuh tidak bisa lagi memproduksinya dan kembali memproduksi sel darah merah janin
    Saya belum melihat literatur tentang kelebihan dan kekurangan orang dewasa yang memiliki sel darah merah janin, tetapi selain perubahan rasio afinitas oksigen dengan janin saat hamil, saya menduga itu bisa membantu kemampuan atletik, meski mungkin meningkatkan kebutuhan zat besi sehingga berdampak pada pola makan
  • Seorang teman ahli kimia saya menulis makalah tentang vesikel lipid, dan saya terkejut saat mendengar bahwa pada bidang 2 dimensi membran ia dimodelkan seperti cairan, sementara pada arah 1 dimensi yang tegak lurus terhadapnya ia dimodelkan seperti padatan
    Energi untuk menukar dua molekul lipid yang berdampingan hampir tidak berbeda sehingga sangat rendah, tetapi jika diubah pada arah yang tegak lurus membran, molekul akan menghadap ke arah yang salah sehingga energinya jauh lebih besar
  • Bacaan yang bagus untuk mendalami hal di atas adalah tulisan-tulisan terkait Jennifer Doudna: https://en.wikipedia.org/wiki/Jennifer_Doudna
  • Perlu diingat bahwa kasus ini sengaja memilih target yang rendah risikonya, yakni sisi termudah dari yang mungkin dilakukan
    Jadi ini tidak berarti sekarang semuanya bisa diselesaikan
    Misalnya, bukan kebetulan kalau ini adalah penyakit hati, karena hampir semua zat yang disuntikkan ke aliran darah pada dasarnya akan terkonsentrasi di hati
    Jika harus menargetkan organ lain dengan nanopartikel lipid, itu akan jauh lebih sulit, dan biasanya justru yang diupayakan adalah mencegah zat menumpuk di hati
    Ada karakteristik menguntungkan lain pada hati selain itu, tetapi tetap saja ini pencapaian yang luar biasa
    Biologi itu menakjubkan, dan jika sifat-sifatnya dimanfaatkan dengan baik, hal-hal menakjubkan bisa dilakukan

• Jika pada tahun 2050 seseorang memilih satu artikel terpenting dari tahun 2025, saya tidak akan heran kalau artikel ini yang terpilih.
  Untuk orang yang tidak mengikuti bidang ini, sekarang kita sudah bisa mengedit DNA pada sebagian tubuh dengan cara yang dapat diprediksi untuk mengubah sifatnya.
  Hati bayi ini akan memiliki DNA yang berbeda dan lebih baik daripada bagian tubuh lainnya.
  Sejauh ini, dalam kebanyakan kasus, masih sulit untuk mengirimkan instruksi pembaruan DNA ke dalam tubuh, tetapi melihat kecepatan perubahan di bidang ini, saya rasa ini akan meningkat luar biasa seiring waktu.
  Jika digabungkan dengan pemahaman genom yang lebih baik lewat AI, ini benar-benar akan menjadi abad yang gila.
  Bacaan terkait:
  https://www.lesswrong.com/posts/JEhW3HDMKzekDShva/significantly-enhancing-adult-intelligence-with-gene-editing
  https://www.lesswrong.com/posts/DfrSZaf3JC8vJdbZL/how-to-make-superbabies
  https://www.lesswrong.com/posts/yT22RcWrxZcXyGjsA/how-to-have-polygenically-screened-children

  • Tulisan “How to make superbabies” memperlihatkan beberapa salah paham mendasar tentang genetika, jadi penulisnya tampak seperti tidak benar-benar memahami dasarnya.
    Mereka sama sekali mengabaikan ketidakseimbangan keterkaitan, sama sekali tidak mempertimbangkan epistasis, dan tanpa ragu menerima asumsi bahwa hubungan genotipe-fenotipe untuk IQ itu linear.
    Bagian grafik yang diekstrapolasi sampai ke “zona risiko” itu benar-benar lucu.
    Hal-hal yang terlewat itu sangat mendasar, dan seluruh tulisannya begitu penuh keangkuhan sampai saya ragu mereka akan menyadarinya sendiri.
  • Saya penasaran apakah seluruh DNA di hati itu berubah, atau hanya sebagian sel saja.
  • Waktu termudah untuk melakukan hal seperti ini adalah sebelum pembuahan, ketika kita hanya menangani satu sel telur dan satu sperma.
    Menyebarkan perubahan ke seluruh organisme multisel itu sangat sulit, dan bahkan hal seperti tikus transgenik pun pada praktiknya disiapkan lewat persilangan mutasi pada tahap sebelum perkembangbiakan.
    Pada akhirnya, hasil untuk spesies kita kemungkinan akan mengarah pada pengeditan sel germinal itu sendiri.
    Hambatan yang harus dilewati saat itu bukan lagi teknologinya, melainkan lebih dekat pada bagaimana mengatasi penolakan naluriah manusia.
  • Saya penasaran bagaimana mereka menghindari campuran sebagian hati dengan DNA baru dan sebagian lagi dengan DNA lama.
    Itu seperti semacam hati kimera, dan saya merasa itu bukan hal yang baik.
  • Saya penasaran apakah ada batasan usia.

• Sebagai seorang ayah, mendengar bahwa bayi yang baru lahir 1 minggu akan meninggal adalah mimpi buruk yang paling mengerikan.
  Fakta bahwa para dokter dan ilmuwan menyelamatkan nyawa anak ini adalah pencapaian monumental kedokteran modern.
  Benar-benar luar biasa, dan saya berharap anak ini tidak perlu menjalani transplantasi hati; ini lompatan besar.

• “Perawatan KJ dibangun di atas penelitian yang didanai pemerintah federal selama puluhan tahun, dan menunjukkan jalan baru bagi perusahaan untuk mengembangkan terapi yang dipersonalisasi tanpa harus melewati pengembangan dan pengujian mahal selama bertahun-tahun.”
  Ini benar-benar kisah yang menakjubkan, dan saya ingin tahu bagaimana proses seperti persetujuan FDA dijalankan.
  Senang melihat dana riset federal menghasilkan dampak yang begitu nyata.
  Saya tidak bermaksud membahas politik, tetapi bagi orang awam kadang sulit merasakan seberapa banyak hasil baik yang sebenarnya datang dari dukungan federal.
  Ada juga omongan bahwa saat perang semuanya bergerak lebih cepat, tetapi itu tidak benar.
  Mungkin prosesnya jadi lebih berisik, tetapi dukungan federal tetap mendorong kemajuan ke depan.

  • Saya bukan ahli, tetapi saya jadi tahu bahwa persetujuan FDA tidak selalu diperlukan untuk terapi dan obat.
    Dokter punya keleluasaan yang cukup besar dalam perawatan, tetapi jika memakai resep di luar indikasi atau terapi yang belum disetujui, risiko dituduh malapraktik jadi lebih besar.
    Asuransi juga hampir tidak pernah menanggung terapi yang tidak memiliki persetujuan FDA.
    Persyaratan persetujuan FDA umumnya lebih berkaitan dengan apakah obat, terapi, atau produk bisa dipasarkan secara legal.
  • Bayangkan saja situasi beberapa tahun lalu ketika tim pakar DOGE bisa saja memotong hal seperti ini.
  • Terapi ini dikembangkan dalam 6 bulan dan lolos prosedur cepat FDA; rinciannya ada di artikel ini.
    https://innovativegenomics.org/news/first-patient-treated-with-on-demand-crispr-therapy/

• NYT tidak terlalu spesifik, tetapi penyakit yang ditangani tampaknya penyakit terkait hati
  Hati memang tempat yang secara alami memproses zat asing dalam aliran darah, misalnya bahan penyuntingan ala CRISPR, jadi tampaknya ini titik awal yang baik untuk terapi gen berbasis CRISPR
  Karena itu, akan jauh lebih sulit membuat penyuntingan gen diterima secara luas di jaringan di luar hati
  Fakta bahwa terapi pada anak ini berhasil sangat luar biasa dan cukup mengejutkan juga bahwa terapi seperti ini disetujui di AS
  Karena saya tidak mengira AS akan seagresif itu di bidang ini, ini benar-benar memberi harapan dan sangat menarik

  • Betul, saat ini sistem CRISPR memang cenderung terakumulasi di hati
    Karena pengirimannya paling mudah, sebagian besar perusahaan CRISPR seiring waktu mengalihkan fokus ke hati
    Sebagian besar virus yang dipakai untuk menargetkan organ lain tidak cukup besar untuk membawa CRISPR, dan nanopartikel lipid yang membawa CRISPR cenderung menuju hati serta sulit dikirim ke sistem organ lain dalam dosis yang memadai, sehingga ini menjadi tantangan besar bagi perusahaan-perusahaan CRISPR
    Meski begitu, ini tetap sangat penting dan sangat menggembirakan
    FDA relatif cenderung mengizinkan kemajuan untuk compassionate use dalam persoalan hidup dan mati yang jelas seperti ini
    [1] https://www.statnews.com/2025/05/15/crispr-gene-editing-landmark-first-ever-single-patient-genetic-fix-nejm-reports/ artikel ini sedikit membahas bagian FDA, tetapi tidak terlalu rinci, dan tampaknya beberapa pengujian diizinkan untuk dilewati
  • Secara spesifik, penyakitnya adalah ini: https://en.wikipedia.org/wiki/Carbamoyl_phosphate_synthetase_I_deficiency
    Orang yang lahir dengan kondisi ini kekurangan enzim CPS1, sehingga siklus urea rusak dan amonia menumpuk
    Penumpukan amonia buruk bagi sistem saraf
  • Ya, ini penyakit yang terjadi karena enzim di hati tidak ada
  • Sepertinya tidak akan sesulit itu
    Karena semua sel yang terpapar darah menerima vaksin mRNA dengan cukup baik

• Saat putra kedua saya lahir, tubuhnya sangat kecil, dan hasil tes genetik tertentu keluar agak ambigu
  Kami sangat dianjurkan untuk secepat mungkin pergi ke rumah sakit anak untuk pemeriksaan lanjutan, dan meskipun saat itu usianya baru beberapa minggu, dia menjalaninya dengan baik
  Hasil akhirnya adalah “pembawa sesuatu yang langka tetapi tidak perlu dikhawatirkan,” dan sekarang kami sudah tidak memikirkannya lagi
  Ada tiga hal yang menarik di sini
  Pertama, asuransi Microsoft saat itu cukup premium, dan melihat ke belakang itu benar-benar sebuah berkah besar
  Karena rumah sakit anak tampaknya siap terus melakukan pemeriksaan sebanyak apa pun
  Kedua, teknologi ini benar-benar luar biasa dan saya sangat bersyukur itu sudah tersedia saat itu, dan sekarang pasti sudah lebih baik
  Ketiga, saya berharap teknologi seperti ini terus meluas, tetapi saya sedih karena perusakan yang sedang terjadi di tingkat atas sekarang tampaknya akan membuat obor ini harus diteruskan ke orang lain

  • Salah satu manfaat terbesar saat lama bekerja di Microsoft adalah perlindungan kesehatannya
    Saya tidak bisa menghitung berapa kali setelah mengisi formulir pendaftaran berobat, petugas resepsionis berkata, “Oh, asuransi Anda yang itu ya. Kalau begitu kita lakukan semua tesnya”
    Saya dengar setelah itu cakupannya agak dikurangi, tetapi itu benar-benar asuransi kelas sultan
  • Keponakan saya di Australia punya kelainan genetik langka, jadi beberapa tahun lalu saat punya anak pertama di California kami cukup khawatir
    Asuransi kami juga sangat bagus, dan tim rumah sakit memisahkan DNA bayi dari sampel darah istri saya dari DNA sang ibu untuk memeriksa berbagai penyakit genetik
    Tes itu sampai sekarang masih belum tersedia di Australia

• Jika anak ini nanti tumbuh besar dan punya anak, apakah itu berarti anaknya juga akan memiliki cacat yang sama dan perlu dikoreksi?
  Kalau begitu, apakah ini berarti memasukkan gen cacat itu ke dalam gene pool?
  Saya paham ada isu serupa pada operasi caesar
  Orang yang membutuhkan operasi caesar tetap bertahan hidup, lalu kemungkinan itu menjadi lebih besar pada anak-anak mereka sehingga makin lama makin umum

  • Kita masing-masing menerima setengah gen dari tiap orang tua
    Jadi kecuali orang ini sangat sial sampai berpasangan dengan orang yang memiliki mutasi langka yang sama, peluang anaknya mewarisi salinan gen ini adalah 50%
    Dengan prosedur medis seperti diagnosis genetik pra-implantasi (PGD), peluang itu juga bisa dibuat praktis menjadi 0%
  • Anda menyampaikannya seperti fakta bahwa orang yang membutuhkan operasi caesar bertahan hidup sehingga menjadi lebih umum, tetapi meskipun saya pernah mendengarnya sebagai hipotesis kuat, saya tidak tahu ada banyak bukti yang mengonfirmasinya
  • Penelitian belum memberikan kesimpulan pasti tentang penyebab tepat dari kenaikan ini
    Kita tahu bahwa bayi secara umum lebih besar dibanding 50 tahun lalu, dan salah satu faktor yang memicu persalinan adalah metabolisme ibu tidak lagi mampu menopang pertumbuhan tambahan janin
    Jika digabungkan dengan fakta bahwa akses terhadap nutrisi di seluruh dunia jauh lebih baik daripada setengah abad lalu, ini tampak sebagai kemungkinan penyebab yang besar
  • Saya penasaran, kalau cacatnya sudah tidak ada lagi, bagaimana itu bisa diwariskan?
  • Sel reproduksi yang terkait juga bisa diedit dengan CRISPR
    Topik umum ini memang merupakan bahan diskusi yang penting

• Ini benar-benar pekerjaan yang luar biasa
  Hanya dengan mengetahui bahwa hal seperti ini mungkin saja terjadi sudah bikin tercengang
  Kadang terpikir ingin bekerja di perusahaan yang produknya memberi kontribusi positif dan bermakna bagi dunia
  Apakah perusahaan seperti ini juga membutuhkan software engineer?
  Saya penasaran apakah ada peluang juga untuk backend software engineer yang tidak punya latar belakang hardware atau biologi

  • Saya menjalankan tim software kecil di sebuah biotech kecil yang menangani penyakit pada kelompok pasien yang kecil, dan jawabannya adalah iya x 1000
    Masalahnya, karena di perusahaan farmasi software bukanlah produknya, software engineer tidak akan menghasilkan uang sebanyak di perusahaan teknologi murni atau mendapat prioritas yang sama
    Software yang dibutuhkan secara garis besar ada dua kategori
    Yang pertama adalah sesuatu seperti Salesforce untuk sains
    Bukan karena volume datanya besar, melainkan karena datanya sangat heterogen, jadi ada sangat banyak dataset kecil yang membutuhkan konteks interpretasi, termasuk pengukuran ketidakpastian
    Software seperti ini, yang sering disebut eLN atau LIMS, disediakan oleh vendor mahal dengan implementasi yang tertutup dan dikustomisasi masing-masing
    Setiap organisasi membutuhkan kustomisasi di sini yang bisa dikembangkan dan diubah mengikuti perubahan arah para bench scientist
    Yang kedua adalah alat informatika
    Banyak alat komputasi berat seperti bioinformatika, dinamika molekuler, dan statistik dikembangkan di lab akademik yang tidak punya pelatihan atau insentif untuk membuat software yang berkelanjutan
    Atau dibuat oleh vendor yang menyediakan software lewat kontrak jangka pendek, sehingga tidak ada keahlian internal
    Vendor spektrometer massa kami menyuruh kami menaruh server analisis di Citrix agar karyawan bisa mengaksesnya
    Citrix!
    Kalau Anda bisa meyakinkan vendor seperti itu untuk merekrut Anda dan menulis ulang software-nya, tolong lakukan
    Alat keren seperti AlphaFold memang menghiasi headline, tetapi software yang dibutuhkan dalam pengembangan obat jauh lebih biasa
    Yang dibutuhkan adalah orang-orang yang bisa duduk bersama bench scientist dan mencari tahu bagaimana menerapkan alat yang sangat umum untuk pekerjaan mereka
  • Tentu saja dibutuhkan
    Riset biologi dan medis selalu kekurangan tenaga software
    Hanya saja, dananya tidak selonggar perusahaan iklan atau pengawasan, jadi Anda mungkin harus menerima pemotongan gaji yang cukup besar
    Sebaiknya jangan terlalu mengurung diri dalam identitas sebagai “backend engineer”
    Software ya software, dan yang penting adalah model inti serta algoritmanya
    Apakah itu diekspos lewat web server, CLI, atau library hanyalah detail pinggiran
    Software engineer yang lumayan baik pasti bisa mempelajari biologi secukupnya sesuai kebutuhan
    Faktor pembatasnya justru mungkin minat, tetapi kalau Anda tertarik, ini layak dicoba
    Beli saja buku genomik sekarang juga lalu baca
  • Bisa
    Aldevron dan IDT adalah perusahaan yang bekerja sama untuk mewujudkan hal ini, dan keduanya dimiliki oleh Danaher
    Makalah NEJM itu juga mencantumkan banyak penulis
    https://jobs.danaher.com/global/en/search-results?keywords=Software