Peneliti Menemukan Sakelar “Nyala/Mati” yang Mengendalikan Metastasis Kanker Payudara pada Tikus
(news.stanford.edu)- Ketika lebih dari 80% kasus kanker payudara stadium lanjut tertentu tidak merespons imunoterapi atau kemudian mengalami metastasis, tim peneliti Stanford University dan Arc Institute menunjuk ENPP1 sebagai protein kunci yang membedakan respons terapi dan metastasis
- ENPP1 menguraikan sinyal bahaya cGAMP yang muncul saat terjadi kerusakan DNA, menghambat respons imun jalur STING, dan menjaga tumor tetap dalam keadaan “dingin” dengan sedikit infiltrasi sel T
- Dalam data I-SPY 2 Trial, semakin tinggi kadar ENPP1 saat diagnosis, semakin rendah respons terhadap pembrolizumab dan semakin tinggi kemungkinan metastasis; pada kelompok pasien dengan kadar rendah, responsnya tinggi dan tidak ada metastasis
- Dalam studi pada tikus, penghapusan ENPP1 sepenuhnya atau hanya penghapusan kemampuan menguraikan cGAMP mengurangi pertumbuhan tumor dan metastasis, dan efek ini terkait dengan penghambatan jalur STING
- Kadar ENPP1 dapat menjadi indikator untuk membuat pilihan terapi kanker payudara lebih presisi, dan inhibitor ENPP1 yang sedang dikembangkan secara klinis berpotensi meningkatkan efektivitas imunoterapi yang ada
ENPP1 Bersama-sama Menentukan Resistensi Terapi dan Metastasis
- Tim peneliti Stanford University dan Arc Institute mengumumkan temuan bahwa protein ENPP1 mengendalikan resistensi imunoterapi dan metastasis pada kanker payudara
- Studi ini diterbitkan pada 20 Desember di Proceedings of the National Academy of Sciences
- ENPP1 dibuat tidak hanya oleh sel kanker, tetapi juga oleh sel sehat di dalam dan di sekitar tumor
- Jika kadar ENPP1 pasien tinggi, resistensi terhadap imunoterapi dan metastasis berikutnya muncul bersamaan; kadar ini dapat dimanfaatkan untuk memprediksi respons terhadap terapi yang ada dan mengembangkan imunoterapi yang lebih efektif
Jalur STING yang Mengubah Tumor Dingin Menjadi Panas
- Imunoterapi seperti pembrolizumab (Keytruda) bekerja dengan menghambat interaksi imunosupresif antara sel kanker dan sel T
- Agar terapi efektif, sel T harus menyusup ke dalam tumor
- Tumor “panas” yang memiliki infiltrasi sel T, seperti melanoma dan sebagian kanker paru, dapat menjadi target imunoterapi
- Banyak tumor seperti kanker payudara dan kanker pankreas adalah tumor “dingin” yang kekurangan infiltrasi sel T
- Ketika sel berubah menjadi kanker dan terjadi kerusakan DNA, cGAMP terbentuk; jika cGAMP dipertahankan, ia dapat mengaktifkan respons imun melalui jalur STING
- ENPP1 menguraikan sinyal bahaya cGAMP yang keluar dari sel, sehingga tumor tetap berada dalam keadaan dingin
Kadar ENPP1 dan Respons Pembrolizumab yang Berbeda dalam Data Pasien
- Tim peneliti bekerja sama dengan Hani Goodarzi dan Laura Van’t Veer dari University of California, San Francisco untuk menganalisis data I-SPY 2 Trial
- Karena kadar ENPP1 secara alami berbeda pada tiap individu, mereka membandingkan kadar ENPP1 saat diagnosis dengan respons terhadap pembrolizumab
- Hasilnya terbagi jelas berdasarkan kadar ENPP1
- Pasien dengan kadar ENPP1 tinggi memiliki respons rendah terhadap pembrolizumab dan kemungkinan metastasis yang tinggi
- Pasien dengan kadar ENPP1 rendah memiliki respons tinggi terhadap pembrolizumab dan tidak mengalami metastasis
- ENPP1 muncul sebagai indikator yang memprediksi bukan hanya respons imunoterapi, tetapi juga kemungkinan kekambuhan
Fungsi Sakelar yang Dikonfirmasi lewat Studi pada Tikus
- Setelah data pasien, tim peneliti menilai bahwa ENPP1 penting tidak hanya pada tumor primer, tetapi juga dalam metastasis
- Cakupan analisis tidak berhenti pada sel kanker, tetapi juga mencakup sel sehat di sekitar tumor
- Dalam studi pada tikus, dua manipulasi menghasilkan hasil dengan arah yang sama
- Menghapus ENPP1 sepenuhnya
- Menghapus hanya kemampuan ENPP1 untuk menguraikan cGAMP
- Dalam kedua kasus, pertumbuhan tumor dan metastasis menurun pada sel normal maupun sel kanker
- Efek ini terkait langsung dengan penghambatan jalur STING
Pilihan Terapi dan Potensi Inhibitor ENPP1
- Jalur imun adalah reaksi berantai yang terdiri dari beberapa sinyal berurutan, dan ENPP1 bekerja seperti bendungan besar yang menahan sinyal di bagian hulu aliran tersebut
- Kadar ENPP1 dapat digunakan untuk menentukan terapi mana yang tepat bagi pasien kanker payudara
- Obat yang menghambat ENPP1 dapat membuat terapi yang ada menjadi lebih efektif, dan beberapa inhibitor ENPP1 sudah berada dalam pengembangan klinis
- Studi ini berfokus pada kanker payudara, tetapi ENPP1 juga dapat memainkan peran penting pada tumor “dingin” lainnya
- Kanker paru
- Glioblastoma
- Kanker pankreas
- Lingyin Li dan Volker Böhnert telah mengajukan dua paten terkait inhibitor ENPP1, dan paten tersebut dilisensikan kepada Angarus Therapeutics; Li adalah salah satu pendiri Angarus Therapeutics
1 komentar
Komentar Hacker News
Para peneliti terkenal yang disebut dalam kutipan itu berafiliasi dengan UCSF, bukan University of San Francisco
UCSF memimpin riset kanker payudara secara global dan jauh lebih berpengaruh daripada Stanford di bidang ini, jadi agak aneh melihat kesalahan mendasar seperti ini
FDA memang banyak dikritik, tetapi kita harus mengakui bahwa mereka menerima pendekatan pengujian obat baru seperti uji klinis adaptif. Itu juga salah satu alasan AS masih menjadi salah satu negara paling inovatif
Menurut studi lain, pasien dengan kadar ENPP1 tinggi memiliki respons rendah terhadap pembrolizumab dan kemungkinan metastasis lebih tinggi, sedangkan pasien dengan kadar ENPP1 rendah memiliki respons tinggi terhadap pembrolizumab dan tidak mengalami metastasis
ENPP1 memprediksi baik respons terhadap imunoterapi maupun kemungkinan kekambuhan. Keytruda/penghambat PD-1: https://en.wikipedia.org/wiki/Pembrolizumab
Penghambat ENPP1 juga sudah ada: https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.e1...
Saya terutama tertarik pada kanker kepala dan leher, karena pembrolizumab(Keytruda) hanya efektif pada 20–30% pasien. Misalnya, https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.21.02198 menyebutkan bahwa dalam studi fase 1b KEYNOTE-012 monoterapi pembrolizumab untuk R/M HNSCC, tingkat respons objektif pada pasien dengan PD-L1 CPS ≥ 1 lebih tinggi daripada CPS < 1 (21% vs 6%)
Banyak dokter onkologi juga menilai ekspresi PD-L1 terlalu dilebih-lebihkan sebagai penanda efektivitas pembro. Secara umum, makin tinggi ekspresi PD-L1, pemanfaatan pembro tampak makin baik, tetapi datanya sangat bising dan banyak pengecualian. Saya juga tidak begitu yakin dengan reliabilitas tes ekspresi PD-L1 itu sendiri
Tumor saya pernah diuji oleh perusahaan terkenal bernama CARIS dan memiliki Combined Positive Score(CPS) 20%, sedangkan tes Mayo Clinic menunjukkan 5%. Tidak ada yang tahu mana yang benar. Jika CPS di atas 1%, banyak yang bersikap bahwa efektivitas pembro pada akhirnya lebih seperti perjudian, dan saya menerima pembro lima kali tetapi gagal total
Singkatnya, para peneliti menemukan korelasi antara protein ENPP1 dan metastasis kanker payudara, dan melihatnya sebagai sinyal kuat resistensi terhadap imunoterapi pembrolizumab
Dengan informasi ini, dosis obat yang tepat bisa dicapai lebih cepat, atau seluruh kelas obat yang pada praktiknya akan dilumpuhkan oleh resistensi bisa dilewati, sehingga menghemat beberapa minggu hingga beberapa bulan
Setelah riset lanjutan, kita bisa berharap akan muncul obat baru yang menargetkan protein ini agar sistem imun dapat melawan kanker dengan lebih baik. Patut juga dicatat bahwa dua peneliti yang terlibat dalam studi ini memiliki perusahaan yang hendak memanfaatkan paten terkait
Sedikit menyimpang, tetapi sepertinya ada tempat-tempat yang memproduksi tikus percobaan dalam skala industri
Berapa lama lagi sampai kita bisa memodelkan seluruh tubuh tikus? Terakhir yang saya dengar, kita baru bisa memetakan seluruh cacing kecil, jadi tikus tentu jauh lebih kompleks, tetapi daya komputasi terus meningkat
Tautan makalah penelitian: https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2313693120
Tepatnya, ini bukan kabar yang benar-benar baru, melainkan topik riset yang sudah berjalan selama beberapa tahun. Ada juga makalah tahun 2022: https://aacrjournals.org/cancerdiscovery/article/12/5/1356/6...
…pada tikus
Kalau begitu terapinya akan segera muncul ya