Ilmuwan menjinakkan protein kacau yang memicu 75% kanker
- Para peneliti di University of California, Riverside menemukan cara untuk mengendalikan protein tak berbentuk bernama MYC yang memperburuk sebagian besar kanker pada manusia.
- Dalam sel normal, MYC membantu memandu proses transkripsi, yaitu saat DNA diubah menjadi RNA, lalu akhirnya menjadi protein.
- Dalam sel kanker, MYC menjadi terlalu aktif dan tidak terkontrol dengan baik.
Tantangan dalam mengendalikan MYC
- Tidak seperti kebanyakan protein lain, MYC tidak memiliki struktur dan digambarkan sebagai "gumpalan acak".
- Jalur penemuan obat tradisional bergantung pada struktur yang terdefinisi dengan baik, tetapi MYC tidak memilikinya.
Senyawa peptida baru
- Tim peneliti menjelaskan dalam Journal of the American Chemical Society tentang senyawa peptida yang berikatan dengan MYC dan menghambat aktivitasnya.
- Pada 2018, para peneliti menemukan bahwa mengubah kekakuan dan bentuk peptida meningkatkan kemampuannya untuk berinteraksi dengan protein tak berstruktur seperti MYC.
- Peptida baru ini berikatan langsung dengan MYC dengan afinitas sub-mikromolar, mendekati kekuatan antibodi.
Selangkah lebih dekat ke target pengembangan obat
- Tim peneliti meningkatkan kinerja pengikatan peptida ini hingga dua digit dibanding versi sebelumnya, sehingga semakin dekat ke target pengembangan obat.
- Saat ini, tim menggunakan lipid nanoparticle untuk mengantarkan peptida ke dalam sel.
- Tim juga sedang mengembangkan pendekatan kimia untuk meningkatkan kemampuan peptida masuk ke dalam sel.
Laboratorium UC Riverside
- Laboratorium Xue di UC Riverside mengembangkan alat molekuler untuk memahami biologi dengan lebih baik, dan memanfaatkan pengetahuan itu untuk melakukan penemuan obat.
- Xue sudah lama tertarik pada kimia dari proses yang kacau, dan terpikat oleh tantangan menjinakkan MYC.
- Karena tidak memiliki struktur dan berdampak langsung pada banyak jenis kanker, MYC dianggap sebagai salah satu cawan suci dalam pengembangan obat kanker.
Opini GN⁺
- Riset ini memberi harapan untuk membuka era baru dalam pengobatan kanker. MYC adalah faktor utama yang mendorong pertumbuhan tanpa batas pada sel kanker, sehingga menemukan cara untuk mengendalikannya sangat penting.
- Pengembangan obat berbasis peptida menawarkan pendekatan baru yang berbeda dari metode penemuan obat yang ada. Ini membuka kemungkinan baru untuk pengembangan obat yang menargetkan protein tak berstruktur.
- Artikel ini menunjukkan kemajuan penting dalam bidang riset dan terapi kanker, khususnya untuk penelitian yang menargetkan protein tanpa struktur, dan dapat membangkitkan minat lebih besar pada bidang ini.
1 komentar
Pendapat di Hacker News
Saya penasaran bagaimana mungkin protein MYC ini “tidak memiliki struktur”
Sejauh yang saya tahu, struktur protein terbentuk secara alami selama proses transkripsi ketika berbagai asam amino saling menarik atau menolak, dan interaksi protein juga bergantung pada bentuk tiga dimensi
Jika protein tidak memiliki struktur, rasanya ada bagian pemahaman yang kosong tentang bagaimana ia bisa menjalankan fungsinya
Biasanya lebih baik membayangkannya sebagai ansambel keadaan-keadaan yang sementara lebih sering ditempati, dan hal seperti modifikasi pascatranslasi mengubah bentuk mana yang dikunjungi protein dan berapa lama
Jawaban lain lebih mendekati penjelasan yang tidak akurat, dengan cara berpikir tentang struktur protein yang tertinggal lebih dari 15 tahun
Bayangkan mi yang berputar-putar dengan segmen tertentu atau keseluruhannya bertahan lebih lama pada bentuk dan susunan tertentu dibanding posisi lain
Untuk MYC, makalah ini memberi gambaran yang lebih baik: https://europepmc.org/article/MED/22457068
Jika ingin tahu lebih banyak tentang protein tak teratur pada manusia, DisProt adalah titik awal yang bagus: https://disprot.org
Namun tidak jarang sebagian protein memiliki wilayah tak teratur/tidak terstruktur yang bergerak sepenuhnya tanpa bentuk konsisten
MYC mendekati ekstrem itu: hanya ada satu wilayah yang memiliki struktur konsisten, sementara sisanya mengambil bentuk sesuai protein lain yang berikatan dengannya atau terus bergoyang
Makalah ini mungkin bukan yang terbaik, tetapi meninjau sebagian sifat tidak terstruktur MYC bersama hal lain: https://www.cell.com/trends/cell-biology/pdf/S0962-8924(22)0...
Saat memecahkan struktur kristal sinar-X protein, cukup sering ada sebagian wilayah molekul yang tak teratur sehingga tidak memiliki bentuk yang jelas
Pada tingkat atom, protein di lingkungan larutan terus terhuyung dan berubah bentuk; jika waktu dibekukan sesaat, semua atom memiliki koordinat, sehingga seluruh molekul pun memiliki suatu bentuk
Intinya bukan struktur statis, melainkan struktur dinamis
Ada yang bekerja seperti pintu putar, ada yang berjalan di sepanjang mikrotubulus
Protein yang secara intrinsik tidak teratur adalah kata kunci yang layak dicari, dan biokimia kadang terasa seperti sup probabilistik
Saya paham MYC terlibat dalam transkripsi DNA, tetapi sepertinya tidak bisa dikatakan dengan pasti bahwa ia menjadi terlalu aktif secara abnormal pada kanker
Namun mereka memang menemukan cara untuk memperlambatnya
Karena MYC harus aktif di semua sel, tampaknya perlu ditargetkan khusus hanya pada kanker
Jadi ini terlihat lebih seperti biologi sel yang menarik daripada obat kanker
Saya sudah mengikuti HN sekitar 10 tahun, dan beberapa kali setahun muncul pengumuman tentang penemuan besar dalam riset kanker
Untungnya saya tidak bersinggungan dengan onkologi, jadi sulit menilai apakah penemuan-penemuan seperti ini benar-benar berujung pada terapi nyata
Saya penasaran apakah onkologi adalah bidang yang terus maju lewat langkah-langkah kecil, atau bidang yang melompat maju setelah penemuan-penemuan besar seperti ini masuk ke “produksi”
Dari berbicara dengan dokter dan menjalani proses terapi, yang menjadi jelas adalah cukup banyak dari terapi yang diterima itu sangat baru
Mulai dari pilihan obat sampai proses transplantasi sumsum tulang, ia mendapat manfaat dari kemajuan sains terbaru
Saya sering mendengar ungkapan semacam “waktu terbaik untuk terkena kanker selalu sekarang atau masa depan”, dan kalau ia terkena kanker yang sama 10–20 tahun lalu, perkiraan hasilnya akan sangat berbeda
Seiring waktu, saya beberapa kali mendengar contoh kasus seperti “kalau orang itu terkena kanker tersebut 5 tahun lebih lambat, ia mungkin masih hidup sekarang”
“Terobosan” semacam ini berbeda karena bisa mengarah pada penemuan target langsung untuk pengembangan obat
Ini belum sangat dekat dengan tahap akhir persetujuan dan uji klinis, tetapi laboratorium tempat saya bekerja punya kekuatan pada obat molekul kecil, sementara dunia terapi jauh lebih luas
Dalam arti itu, menurut saya ini tahap yang lebih dekat ke “produksi”
Misalnya, artikel Guardian mengatakan kasus kanker pada orang di bawah usia 50 tahun di seluruh dunia naik hampir 80% dalam 30 tahun
Para ahli masih berada pada tahap awal memahami penyebab kenaikan itu, dan para penulis studi di BMJ Oncology menilai pola makan buruk, alkohol dan rokok, kurang aktivitas fisik, obesitas, dan faktor lain mungkin berperan: https://www.theguardian.com/society/2023/sep/05/cancer-cases...
Untuk menjawab pertanyaan terakhir, dari sudut pandang saudara saya yang meneliti kanker, keduanya terjadi
Menurut saya salah satu kemajuan terpenting dalam terapi kanker adalah pengurutan genom
Bukan lagi gambaran yang nyaris keliru seperti mencari obat mujarab di hutan hujan yang menyembuhkan semua kanker, melainkan memungkinkan kita menangani kanker spesifik yang dimiliki tiap orang
Namun genom manusia diuraikan 20 tahun lalu, dan saat itu ada harapan akan lompatan bertahap dalam terapi personal dan penyelesaian penyakit genetik
Kenyataannya, kita baru sekarang mendekati genom seharga 100 dolar, dan justru terungkap betapa sedikitnya yang kita ketahui tentang genetika pada tahun 2000
Meski begitu, berkat kerja yang lambat dan stabil, kita benar-benar mulai menguraikan kanker per pasien dan menyesuaikan terapi berdasarkan itu
Lompatan besarnya adalah Human Genome Project, tetapi untuk sampai ke posisi sekarang dibutuhkan kemajuan lambat dan stabil setelahnya
Saya kira vaksin mRNA juga akan seperti itu
Setelah satu lompatan, masih dibutuhkan kemajuan yang konsisten lagi sampai vaksin mRNA yang dipersonalisasi dapat mengobati kanker secara efektif
Jadi sekarang 75% kanker sudah “dijinakkan”? Atau judulnya agak berlebihan?
Judulnya berarti para ilmuwan telah menjinakkan protein MYC, dan itu pada dasarnya benar
Mereka menemukan molekul yang mengikat MYC dan menghambat aktivitasnya, dan artikel itu dengan tepat menambahkan bahwa MYC mengalami disregulasi pada 75% kasus kanker
Mereka tidak mengklaim telah menyembuhkan atau menjinakkan 75% kanker
Menemukan pengikat MYC benar-benar hal besar
Selama puluhan tahun, MYC dikenal sebagai target utama kanker, tetapi belum ada obat yang dapat menghambatnya, dan hasil ini menunjukkan jalan untuk menjadikannya druggable
Ini kemajuan besar bagi bidang tersebut secara keseluruhan
Seperti biasa, ini jurnalisme sains yang buruk
Angka 75% itu muncul di kalimat pertama pendahuluan makalah:
“MYC adalah faktor transkripsi penting yang aktivitas abnormalnya terkait dengan lebih dari 75% dari seluruh kasus kanker manusia.”
Sisanya kurang lebih dibuat-buat secara asal dari abstrak
[1] https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.3c09615
Kalau begitu, judulnya akan berbunyi “75% kanker telah dijinakkan”
Para peneliti menyintesis zat kimia yang menonaktifkan protein yang terkait dengan 75% kanker
Menonaktifkan protein itu belum tentu menyembuhkan kanker, mekanisme penghantarannya mungkin tidak realistis untuk disintesis, dan terapinya bisa menimbulkan efek samping besar
Secara spesifik, “menjinakkan” di sini lebih berarti dapat menurunkan laju pertumbuhan, bukan sepenuhnya menyembuhkan
Ini juga belum dijadikan terapi
Mereka masih meneliti cara mengirimkannya secara efektif ke tempat yang dibutuhkan di dalam tubuh, dan belum melakukan uji pada manusia yang bisa mengungkap efek samping
Ini belum tahap mengubah “teknologi” menjadi “produk”
Saya tidak melihat judulnya menyiratkan lebih dari itu
“Menjinakkan protein yang kacau” bukan berarti “menyembuhkan kanker”, melainkan menemukan cara untuk mengisolasi dan menangani satu komponen di sebagian besar kanker; itu satu langkah maju
Kalau begitu, judulnya akan berbunyi “Para ilmuwan menjinakkan 75% kanker”
Judul ini sebenarnya cukup baik karena tidak terlalu mengklaim bahwa sesuatu sudah terselesaikan
Judulnya agak ambigu
Awalnya saya membacanya sebagai para ilmuwan telah memecahkan cara memberi bahan bakar pada protein yang kacau
Ini dilakukan pada tikus, kan?
Saya sudah skeptis apakah hasil riset kanker seperti ini akan benar-benar berguna
Melihat hasil pencarian cancer di HN selama lebih dari 10 tahun terakhir saja, kanker tampak seolah-olah sudah bisa disembuhkan
Dan persentase orang yang bertahan hidup juga terus membaik
Bagi orang seperti saya yang tidak memahami bagaimana terapi medis berbasis riset dibuat, tampaknya ada kesenjangan
Saat melihat riset seperti ini, mudah berpikir “bagus, sekarang kalau diterapkan pada manusia, kanker akan teratasi”
Tentu ada jauh lebih banyak kompleksitas dalam menerapkan riset ke praktik klinis, jadi tidak sesederhana itu
Meski begitu, jelas bahwa sekalipun riset seperti ini tidak setiap kali berujung pada penyembuhan total, riset-riset ini memang mengarah pada perbaikan perawatan kanker
Ini kabar baik bagi para peneliti, tetapi pertama-tama mereka harus membuat sesuatu yang bekerja di dalam sel kanker utuh
Setelah sampai di sana, mereka harus menunjukkan bahwa itu bekerja pada hewan, dan jika bekerja pada hewan, mereka harus menjalani uji klinis fase 1, 2, dan 3 pada manusia
Bisa gagal di salah satu dari tiga tahap ini
Bahkan dalam kasus yang sangat jarang ketika semuanya berjalan lancar sejak titik ini, kemungkinan besar butuh setidaknya 10 tahun sampai bisa diterapkan secara klinis
Kemungkinan pendekatan khusus ini berujung pada obat baru blockbuster sangat kecil
Saya bukan ahli medis, tetapi saya menikah dengan seorang ilmuwan medis yang bekerja di pipeline penemuan obat baru
Tidak perlu mengulangi lagi setiap kali sesuatu diberitakan bahwa “ini bukan obat yang bisa langsung dipakai, dan mungkin tidak akan pernah menjadi obat”
Kita sudah tahu
Namun tetap saja, dibutuhkan jalur serangan awal, dan hal-hal seperti itu bernilai