Vaksin kanker mRNA yang mengaktifkan respons imun glioblastoma dalam 48 jam
(insideprecisionmedicine.com)- Dalam uji klinis manusia pertama pada 4 pasien dewasa glioblastoma, tim peneliti University of Florida mengonfirmasi hasil awal bahwa vaksin kanker mRNA yang dipersonalisasi dengan cepat mengaktifkan sistem imun
- Vaksin ini bekerja dengan mengekstraksi dan memperbanyak RNA dari tumor yang telah diangkat dari pasien sendiri, lalu memasukkannya ke dalam agregat partikel lipid berlapis-lapis untuk diberikan secara intravena; pembawanya sekaligus berfungsi sebagai vaksin dan imunomodulator
- Respons imun serupa muncul pada praklinis tikus, 10 anjing peliharaan dengan tumor otak spontan, dan pasien manusia, sementara mikrolingkungan tumor berubah dari kondisi 'cold' menjadi 'hot' dalam 24–48 jam
- Masih terlalu dini untuk menilai efektivitas klinis, tetapi median kelangsungan hidup pada studi anjing peliharaan adalah 139 hari, lebih lama daripada 30–60 hari yang umum pada anjing dengan penyakit tersebut
- Langkah berikutnya adalah uji klinis Phase I yang diperluas yang mencakup hingga 24 pasien kanker otak dewasa dan anak; setelah dosis optimal yang aman dikonfirmasi, sekitar 25 anak dijadwalkan ikut dalam Phase II
Penerapan pertama vaksin mRNA yang dipersonalisasi pada manusia
- Tim peneliti University of Florida mengungkap hasil uji klinis manusia pertama yang menerapkan vaksin kanker mRNA pada 4 pasien dewasa glioblastoma
- Hasilnya dipublikasikan di Cell dan menunjukkan pola yang mirip dengan respons imun yang diamati pada praklinis tikus dan studi terhadap 10 anjing peliharaan dengan tumor otak spontan
- Para peneliti ingin melanjutkan vaksin ini ke uji klinis Phase I yang diperluas yang mencakup pasien kanker otak dewasa dan anak
Cara pembuatan dan pengiriman vaksin
- Strategi ini membuat vaksin yang dipersonalisasi dari RNA yang berasal dari sel tumor pasien sendiri
- RNA diekstraksi dari tumor yang diangkat melalui operasi, mRNA kemudian diperbanyak, lalu dimasukkan ke dalam kemasan nanopartikel lipid yang biokompatibel
- Saat kemasan ini disuntikkan kembali ke aliran darah, tujuannya adalah membuat materi turunan tumor dikenali seperti virus berbahaya sehingga memicu respons imun
- Pembawanya menggunakan engineered complex lipid particle untuk membentuk multi-lamellar lipid particle aggregates (LPA)
- LPA berfungsi sekaligus sebagai vaksin dan imunomodulator
- Strukturnya adalah injeksi klaster partikel yang saling membungkus seperti bawang, bukan partikel tunggal
- Para peneliti menilai klaster ini memberi sinyal peringatan yang lebih kuat ke sistem imun dibanding partikel tunggal
Mikrolingkungan tumor berubah dalam 24–48 jam
- Vaksin yang diberikan secara intravena memicu respons sistem imun yang cepat dan menyalakan reaksi penolakan terhadap tumor
- Perubahan tumor dari kondisi 'cold' menjadi 'hot' diamati dalam waktu kurang dari 48 jam
- Kondisi 'cold' berarti sedikit sel imun hadir dan respons imun ditekan
- Kondisi 'hot' berarti terdapat respons imun yang aktif
- RNA-LPA memicu pelepasan sitokin/kemokin yang cepat, aktivasi dan migrasi imun, pseudoprogression yang terkonfirmasi jaringan, serta respons imun spesifik glioma pada pasien glioblastoma
- Para peneliti menilai RNA-LPA mereprogram ulang mikrolingkungan tumor (TME) dalam waktu kurang dari 24 jam sehingga sel T yang teraktivasi dapat menjalankan fungsi efektornya
Riset translasi dari tikus, anjing peliharaan, hingga manusia
- Hasil ini merupakan keluaran dari riset translasi selama 7 tahun, yang dimulai dari model tikus lalu berlanjut ke studi anjing peliharaan dan uji klinis manusia
- Studi anjing peliharaan melibatkan 10 anjing yang secara spontan mengembangkan kanker otak stadium akhir dan tidak lagi memiliki pilihan terapi lain
- Para pemilik menyetujui terapi vaksin baru tersebut
- Anjing adalah spesies yang cukup sering mengalami tumor otak spontan dan digunakan sebagai model kejadian alami untuk malignant glioma
- Glioma pada anjing umumnya dianggap sebagai penyakit stadium akhir
- Dalam studi anjing peliharaan, RNA-LPA mengubah TME menjadi kondisi 'hot' dalam beberapa hari setelah satu kali infus dan memperpanjang kelangsungan hidup
- Median kelangsungan hidup pasien anjing adalah 139 hari, dibanding median umum 30–60 hari pada anjing dengan penyakit tersebut
Respons imun awal yang dikonfirmasi pada uji klinis manusia
- Setelah studi anjing peliharaan, para peneliti beralih ke uji klinis kecil yang disetujui FDA untuk meneliti 4 pasien dengan primary MGMT unmethylated glioblastoma
- Studi ini berfokus pada verifikasi keamanan dan kelayakan sebelum diperluas ke uji klinis yang lebih besar
- Dalam studi peningkatan dosis dipercepat pertama pada manusia, RNA-LPA pada pasien n=3 memicu pelepasan sitokin/kemokin yang cepat, aktivasi dan migrasi imun, serta ekspansi imun sel T
- Pada peserta pertama di Phase I yang diperluas, respons imun yang bermakna diamati setelah vaksin keempat, dan pseudoprogression yang terkonfirmasi jaringan juga muncul
- Hasil-hasil ini mendukung bahwa RNA-LPA dapat bertindak sebagai imunomodulator di perifer dan di dalam tumor, sekaligus memicu imunitas spesifik antigen terhadap antigen terkait glioma
Konteks penyakit dan terapi saat ini
- Glioblastoma adalah jenis tumor otak yang paling agresif dan mematikan, dengan median kelangsungan hidup sekitar 15 bulan
- Terapi standar saat ini terdiri dari kombinasi operasi, radiasi, dan sebagian kemoterapi
- Setelah pandemi COVID, vaksin dan terapi mRNA mendapat banyak perhatian, tetapi pendekatan ini menonjolkan bahwa metode pengiriman mRNA-nya baru dan unik
- Temuan kuncinya adalah munculnya respons yang mirip dan kuat pada tikus, anjing peliharaan dengan kanker spontan, dan pasien manusia dengan kanker otak
Keterbatasan yang tersisa dan uji klinis berikutnya
- Masih terlalu dini untuk menilai efektivitas klinis vaksin ini
- Kondisi untuk memanfaatkan sistem imun sambil mengurangi potensi efek samping masih belum ditetapkan
- Masih harus diputuskan apakah pemberian RNA-LPA dilakukan sebagai terapi neoadjuvan sebelum operasi atau terapi adjuvan setelah operasi
- Interval booster infusion juga harus ditentukan, apakah mingguan, dua mingguan, atau bulanan
- Jumlah total vaksin dan kombinasinya dengan terapi standar seperti kemoradiasi juga belum dipastikan
- Langkah berikutnya adalah uji klinis Phase I yang diperluas untuk memverifikasi hasil awal
- Targetnya hingga 24 pasien dewasa dan anak
- Setelah dosis yang aman dan optimal dikonfirmasi, sekitar 25 anak dijadwalkan ikut dalam Phase II
- Dalam uji klinis baru ini, tim akan bekerja sama dengan Pediatric Neuro-Oncology Consortium untuk mengirim imunoterapi ke rumah sakit anak di seluruh negeri
- Tumor tiap pasien akan diterima oleh UF untuk membuat vaksin yang dipersonalisasi
- Vaksin yang telah diproduksi kemudian akan dikirim kembali ke tim medis pasien
Potensi sebagai platform
- Pendekatan ini bekerja dengan mereprogram ulang imunitas bawaan sambil secara bersamaan memicu respons imun adaptif
- Mengatasi imunosupresi yang diinduksi tumor dan toleransi sistemik dianggap sebagai syarat bagi keberhasilan jangka panjang terapi imun adaptif pada banyak tumor 'cold' secara imunologis
- Sayour berharap teknologi ini dapat bekerja secara sinergis dengan imunoterapi lain dan mengarah pada pendekatan imunoterapi kombinasi
1 komentar
Komentar Hacker News
Richard Scolyer disebut sebagai pasien pertama yang menerima vaksin glioblastoma, dan masih bertahan hidup selama 10 bulan
Belum jelas apakah berbasis mRNA, tetapi metodenya adalah menerima vaksin, menjalani operasi pengangkatan tumor, lalu mendapat vaksin tambahan untuk mencegah kekambuhan; dari 10 dosis yang direncanakan, ia sudah menerima 8 dan sejauh ini belum kambuh
https://www.facebook.com/ProfRScolyer
https://en.wikipedia.org/wiki/Richard_Scolyer#Cancer_diagnos...
Saya bukan dokter, tetapi setahu saya GBM pada dasarnya adalah vonis mati, jadi jika ada kemajuan di bidang itu, ini luar biasa besar
Rasanya ini lebih dekat ke terapi daripada vaksin pencegahan
Mungkin maksudnya untuk membantu proses pengobatan
mRNA dan vaksin kanker yang dipersonalisasi menunjukkan potensi besar pada berbagai jenis kanker: https://jakeseliger.com/2024/04/12/moderna-mrna-4157-v90-new...
GBM adalah kanker yang sangat ganas, dan salah satu dari sedikit kandidat terapi klinis lain yang saya tahu adalah DCVax: https://www.uclahealth.org/news/article/fda-approval-brain-c...
Untuk penyakit yang pada dasarnya mematikan seperti GBM, proses persetujuan FDA yang lambat menjadi hambatan besar
Kita tidak bisa begitu saja melewati semua verifikasi keamanan
Di NCPDP, tempat apotek dan penanggung asuransi bertukar transaksi pembayaran, dalam beberapa tahun ke depan akan hadir standar baru bernama F6; salah satu perubahan besarnya adalah, berbeda dari standar saat ini, obat seharga lebih dari 1 juta dolar pun bisa diproses dalam satu transaksi
https://www.cms.gov/files/document/fact-sheet-11-2022.pdf
Tampaknya efektif
Saya selalu punya intuisi bahwa jalan nyata untuk mengendalikan kanker bukanlah satu pendekatan tunggal, karena kanker terlalu banyak bermutasi
Menarik penjelasannya bahwa dengan menyuntikkan “gumpalan partikel yang saling membungkus seperti bawang”, sistem imun dibangunkan jauh lebih kuat dibanding partikel tunggal
Dalam uji pada anjing, vaksin itu disebut mampu memprogram ulang tumor microenvironment (TME) dalam hitungan hari sehingga sel imun yang aktif bisa melawan tumor
https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)00398-2
Salah satu dampak positif yang jarang muncul ketika COVID meledak adalah banyak orang terjun ke riset interdisipliner
Vaksin mRNA sudah lama dikembangkan sejak sebelum COVID, tetapi saya penasaran apakah riset terapi seperti ini mungkin akan memakan waktu jauh lebih lama jika COVID tidak terjadi
Saya juga penasaran efek samping positif lain apa yang dibawa oleh riset COVID
Bagian yang menunjukkan betapa pentingnya riset pra-pandemi dalam menyiapkan alat yang diperlukan itu menarik
Protein spike yang tidak dimodifikasi akan terlipat menjadi struktur lain, sehingga jika digunakan sebagai vaksin, ia hanya bisa membentuk imunitas terhadap spike yang terlipat, bukan spike runcing SARS-CoV-2 yang sebenarnya; pada 2017 ditemukan bahwa substitusi prolin ganda menstabilkan protein S SARS-CoV-1 dan MERS dalam struktur pra-fusi, dan temuan ini memainkan peran besar dalam desain vaksin COVID
Ini bisa menjadi contoh kasus yang menghentikan kanker yang seperti “vonis mati”, dan dalam konteks seperti itu keseimbangan risiko-manfaat mRNA cukup masuk akal
Yang dibuktikan COVID bukanlah bahwa tidak ada risiko, melainkan bahwa risiko itu benar-benar ada: https://www.health.gov.au/our-work/covid-19-vaccines/advice-...
Karena produk biologis seperti vaksin itu rumit, menurut saya FDA sebaiknya melonggarkan pembatasan penggunaan bagi pasien yang sudah mendapat penjelasan memadai dan hampir tidak punya opsi lain, sembari mewajibkan studi jangka panjang yang dibutuhkan untuk kelompok terapi ini
Jika kita bisa menemukan risiko sekunder dan tersier sambil memperpanjang hidup pasien yang semestinya sudah meninggal, itu akan bermanfaat bagi semua orang dalam jangka panjang
Di antara kubu pro dan kontra vaksin, percakapan rasional tentang topik ini nyaris mustahil, dan satu lagi topik telah menjadi sangat terpolarisasi
Sebab riset klinis itu mahal, dan sulit dijalankan ketika harus mengemis dana untuk platform yang belum tervalidasi
Pembimbing riset pasangan saya meninggal beberapa tahun lalu karena glioblastoma, dan peristiwa itu benar-benar mengguncang jalur kariernya, menghentikan semua penelitiannya, serta membuat keluarganya mengalami kesedihan dan kesulitan besar
Sulit membayangkan bagaimana hidup saya akan berbeda jika terapi ini sudah tersedia saat itu
Sulit membayangkan bagaimana hidup saya akan berbeda jika terapi ini sudah tersedia saat itu
Semakin sering saya melihat terapi yang dipersonalisasi untuk pasien seperti ini, semakin khawatir saya terhadap sistem layanan kesehatan AS
Terapi seperti ini pasti mahal, dan dalam jangka panjang bisa terbentuk masyarakat di mana orang yang punya uang tidak terkena kanker, atau setidaknya mengalami kanker yang tidak terlalu mematikan, sementara orang yang tidak punya uang tidak demikian
Dengan kata lain, kanker diubah menjadi persoalan kemiskinan
Bukan berarti kita tidak boleh mengejar kemajuan seperti ini, tetapi kita perlu memikirkan bagaimana mengubah sistem agar semua anggota masyarakat memiliki akses yang setara ke layanan medis
Penduduk county berpenghasilan rendah dan menengah di AS lebih mungkin meninggal karena kanker dibanding penduduk county berpenghasilan tinggi, dan disebutkan bahwa 8 faktor—termasuk kurangnya akses ke layanan klinis berkualitas tinggi, kerawanan pangan, merokok, dan obesitas—dapat menjelaskan lebih dari 80% hubungan antara kemiskinan tingkat county dan kesenjangan angka kematian kanker
Pada 2014, rata-rata angka kematian kanker di county berpenghasilan rendah adalah 230 per 100.000 orang, di county berpenghasilan menengah 205, dan di county berpenghasilan tinggi 186
https://www.cancer.gov/news-events/cancer-currents-blog/2018...
Sebagian perawatan bersifat padat karya dan mahal sehingga sulit diperluas ke semua orang, meskipun seiring waktu bebannya bisa berkurang
Satu-satunya cara menciptakan perawatan yang setara adalah menghapus perawatan kelas atas
Orang-orang di Afrika yang bahkan tidak memiliki listrik stabil pun kini punya perangkat saku ajaib yang terasa seperti keluar dari Star Trek, dan kita juga bisa menemukan cara membuat layanan medis yang dipersonalisasi menjadi sangat murah
Namun hal itu tidak bisa dipaksakan lewat legislasi
GBM itu mengerikan
Luke Little, VP penjualan di perusahaan pertama saya, adalah salah satu orang yang paling saya senangi untuk diajak menghabiskan waktu; saat itu saya baru sekitar dua puluh tahun dan dia berusia 40-an, tetapi dengan sorot mata yang jenaka ia mau saja ikut dalam keisengan kami para karyawan muda dan sering bercerita tentang dunia
Perusahaan diakuisisi dan mendapat exit yang bagus pada bulan Juli; beberapa bulan kemudian, saat mengendarai Cobra yang ia beli untuk merayakannya, ia mengalami kejang, lalu kondisinya cepat memburuk dan ia meninggal dalam beberapa tahun
Ia juga punya seorang putra kecil
Fakta bahwa median survival pada pasien anjing adalah 139 hari memang lebih baik daripada 30–60 hari yang lazim pada anjing dengan penyakit yang sama, tetapi itu mungkin hanya memperpanjang overall survival, bukan sampai menyembuhkan GBM
Jika efeknya linear, pada manusia itu berarti tambahan 19 bulan masa hidup, dan ketika menghadapi vonis mati bernama GBM, tambahan satu setengah tahun sangatlah berarti
Artikel itu sendiri mengatakan masih terlalu dini untuk menilai efikasinya, dan bisa saja ada banyak faktor yang memperpendek umur anjing-anjing tersebut yang tidak terkait dengan GBM
Jika dosis, waktu pemberian, dan sebagainya dioptimalkan serta diterapkan lebih awal, ada kemungkinan efikasinya meningkat besar
Bukan hanya efek menyerang penyakit bersama-sama, tetapi kadang juga membuat lesi lebih sensitif terhadap terapi lain
Anjing-anjing itu tidak menerima standar perawatan manusia, jadi kita belum tahu hasilnya jika operasi, radioterapi, imunoterapi, dan kemoterapi digabungkan
Ada terapi yang durasi responsnya hanya beberapa bulan, tetapi jika beberapa terapi seperti itu ditambahkan secara berurutan, itu bisa menjadi satu tahun
Saya penasaran apakah ada buku yang bagus bagi orang awam untuk memahami kanker
Akan bagus kalau bukunya membantu memahami apa sebenarnya kanker itu, apa saja variannya, dan strategi potensial untuk mengalahkan penyakit ini
Buku ini memberi gambaran yang baik tentang sejarah bedah kuratif dan kemoterapi, serta alur kemunculan terapi modern hingga 2010
https://en.wikipedia.org/wiki/The_Breakthrough:_Immunotherap...
Paman saya meninggal karena glioblastoma, dan tak lama setelah membaca buku ini saya juga didiagnosis kanker, tetapi saya menjalani terapi standar dan hopefully sembuh total
Imunoterapi seperti vaksin mRNA tampaknya menjadi harapan terbaik untuk menemukan pengobatan yang andal dan permanen bagi berbagai jenis kanker
Sayangnya, bagi banyak orang terkasih, obatnya datang terlalu terlambat
https://www.youtube.com/watch?v=zFhYJRqz_xk
https://www.youtube.com/watch?v=uoJwt9l-XhQ
Meski bukan buku tentang kanker itu sendiri, Immune karya pendiri Kurzgesagt, Philipp Dettmer, juga memiliki bab yang membahas hubungan antara kanker dan sistem imun, dan sangat relevan dengan imunoterapi baru seperti ini
Selain ringkasannya, Anda juga bisa melihat tautan referensinya
Suntikan terapi gen semacam ini tampak sebagai aplikasi yang jauh lebih baik karena targetnya sangat sempit
Kalau virus yang bermutasi, itu akan menjadi pertarungan untuk terus mengejarnya, tetapi yang ini jauh lebih realistis
Saya penasaran apakah ada alternatif sistem penghantaran yang lebih andal dan dapat diprediksi dibanding pembawa berbasis lipid