Langkah Pencegahan HIV

• lenacapavir adalah obat antivirus yang digunakan untuk pengobatan dan pencegahan HIV; saat disetujui pada 2022, obat ini merupakan capsid inhibitor pertama yang tersedia di pasar, dan menghasilkan temuan yang luar biasa dalam uji klinis pencegahan berskala besar
• Mekanismenya secara langsung mengganggu perakitan selubung protein virus, dan memiliki karakteristik kimia obat yang menonjol seperti massa molekul 968, 10 atom fluorin, propargyl sulfone, dan fused cyclopropyl ring
• Dalam uji klinis pada ribuan relawan perempuan di wilayah berisiko tinggi di Afrika Selatan dan Uganda, dengan suntikan setiap 6 bulan, tingkat pencegahan infeksi HIV tercatat 100%, sehingga uji dihentikan pada titik analisis interim karena efikasi yang sangat dominan
• Kelompok pembanding menggunakan kombinasi obat HIV yang dipakai baik untuk pengobatan maupun pencegahan, tetapi tetap terjadi sejumlah kecil infeksi, dan kepatuhan pasien terhadap regimen yang harus diminum setiap hari masih menjadi kendala praktis
• Hasil ini secara signifikan menaikkan standar untuk uji klinis vaksin HIV dan obat pencegahan lain, sekaligus menarik perhatian sebagai sarana pencegahan yang dapat mengurangi lebih dari 1 juta infeksi HIV setiap tahun

---

Mekanisme lenacapavir dan hasil uji klinis pencegahan

• lenacapavir adalah obat antivirus untuk pengobatan dan pencegahan HIV, dan saat disetujui pada 2022 merupakan capsid inhibitor pertama yang berhasil mencapai pasar
• Kelas obat ini secara langsung mengganggu perakitan selubung protein virus, dan sebelumnya belum ada kisah sukses di antara berbagai mekanisme antivirus yang menargetkan HIV
• Secara kimia, ini adalah molekul dengan massa molekul 968, 10 atom fluorin, propargyl sulfone, dan fused cyclopropyl ring
• Hasil pemberian suntikan dua kali setahun kepada ribuan relawan perempuan dalam uji klinis di wilayah berisiko tinggi di Afrika Selatan dan Uganda menunjukkan tingkat pencegahan infeksi HIV sebesar 100%
• Hasil ini mendapatkan standing ovation panjang saat dipresentasikan di konferensi, dan makalah terkait dimuat di NEJM
• Keberhasilan 100% dalam uji klinis berskala besar adalah kasus yang jarang terjadi, dan uji tersebut dihentikan pada titik analisis interim karena efikasi yang sangat dominan

Kelompok pembanding dan kesulitan yang muncul pada uji lanjutan

• Kelompok pembanding standar menggunakan kombinasi obat yang dipakai baik untuk pengobatan maupun pencegahan HIV, tetapi pada kohort tersebut masih terdapat tingkat infeksi yang kecil namun nyata
  • Infeksi ini kemungkinan disebabkan oleh kurangnya kepatuhan pasien terhadap regimen obat
  • Secara teori, terapi kombinasi juga seharusnya mencegah penyakit, tetapi mempertahankan konsumsi setiap hari dalam kondisi dunia nyata berskala besar tidaklah mudah
  • Suntikan setiap 6 bulan dapat menjadi cara pencegahan yang lebih stabil dalam kondisi seperti ini
• Uji klinis pada laki-laki sedang berlangsung di beberapa negara, termasuk Amerika Serikat, dan hasilnya diperkirakan keluar pada akhir tahun ini atau awal tahun depan
• Hasil lenacapavir sangat menaikkan standar bagi kandidat vaksin HIV, serta membuat desain uji klinis untuk vaksin atau obat anti-HIV lain menjadi lebih rumit
  • Jika tolok ukurnya adalah 0 kasus infeksi, kelompok kontrol seperti apa yang dapat digunakan menjadi persoalan
  • Apakah etis membandingkannya dengan standar lain juga tetap menjadi pertanyaan
• Saat ini HIV sudah dapat dikelola hingga tingkat yang memungkinkan penyakit dipertahankan dalam keadaan stabil dan pasien hidup panjang, tetapi masih terjadi lebih dari 1 juta infeksi setiap tahun
• Hasil pencegahan 100% dan metode suntikan 6 bulanan dapat dipandang sebagai capaian klinis pada tingkat yang jarang terlihat dalam pencegahan HIV

[GN⁺]

Pendapat di Hacker News

• Hal keren lainnya di sini adalah bahwa terapi ini merupakan kelas obat yang benar-benar baru. Menurut penilaian Derek Lowe, ini obat yang cukup canggih, dan ketika dolutegravir serta inhibitor integrase lainnya muncul pada akhir 2010-an, ada pandangan bahwa obat-obat itu berpotensi menurunkan infeksi baru sebesar 90–95%; obat baru ini tampaknya bisa membuat target itu lebih realistis
  Karena resistansi selalu membawa risiko hilangnya obat yang sebelumnya efektif, nilai dari opsi cadangan yang tumpang tindih tidak bisa terlalu ditekankan

  • Ada video dari seorang profesor UW pada 2022 yang merangkum hingga mekanisme kerjanya
    https://www.youtube.com/watch?v=9IbzMbfEMIY
  • Dalam obat HIV, opsi cadangan yang tumpang tindih sangat penting, dan jauh lebih banyak sumber daya harus dicurahkan untuk obat, rejimen terapi, dan vaksin yang akan secara signifikan mengurangi dampak mengerikan infeksi HIV dan AIDS
    Selama lebih dari 35 tahun terakhir, kemajuannya luar biasa. Suami mendiang kakak perempuan saya adalah penderita hemofilia, dan seperti banyak penderita hemofilia di AS[0], ia terinfeksi HIV karena perusahaan farmasi menolak menguji produk darah[1] yang mereka jual meski mengetahui risikonya
    Kakak saya merawat suaminya selama hampir 15 tahun, dan ia meninggal secara perlahan dan menyakitkan pada 1996. Kakak saya juga positif HIV, dan karena tidak ada orang yang akan merawatnya, ia tidak ingin menderita dengan cara yang sama, lalu mengakhiri hidupnya sendiri pada akhir pekan Memorial Day 1996
    Ironisnya, inhibitor protease pertama mendapat persetujuan FDA sekitar 5–6 bulan setelah itu. Yang lebih menyedihkan, kalau saja ia menunggu, mungkin ia masih hidup sekarang
    Karena itu saya sangat mendukung riset untuk mencegah, mengobati, dan menyembuhkan HIV/AIDS, dan sepenuhnya setuju bahwa kita membutuhkan obat dan terapi yang lebih baik
    Namun, nilai apa pun bisa dilebih-lebihkan, termasuk redundansi obat HIV. Misalnya, “jika obat HIV tidak punya redundansi yang cukup, semua kehidupan di alam semesta akan lenyap”, “matahari akan meledak pada 2043”, atau “dalam 6 minggu lautan akan mendidih dan menguap”
    Hiperbola bisa menjadi motivasi jangka pendek, tetapi untuk menghentikan HIV/AIDS dalam jangka panjang, lebih baik menghindari ungkapan seperti ini. Itu membuat argumen terlihat murahan dan bahkan bisa mengurangi sumber daya yang dibutuhkan
    Silakan tidak setuju, tetapi kalau begitu Anda akan terkena kanker stadium akhir[2]
    [0] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2917149/
    [1] https://www.cbsnews.com/news/bayer-says-it-settled-decades-o...
    [2] Anda paham kan apa yang baru saja saya lakukan?

• Saya penasaran seberapa mahal obat ini nantinya. Kalau obat yang disuntik 2 kali setahun bisa jauh lebih murah daripada obat yang diminum 365 kali setahun, itu akan menjadi perubahan besar
  Pil harian yang ada sekarang benar-benar mahal. Australia tahu bahwa PrEP pada dasarnya bisa menghilangkan penularan HIV, tetapi perlu bertahun-tahun dan perdebatan sengit sebelum memutuskan untuk menanggung biayanya
  Itu terjadi sebelum COVID, dan sekarang orang lebih mendukung pengeluaran untuk kesehatan masyarakat, tetapi PrEP yang murah bisa membawa perubahan besar di negara-negara miskin, tempat pencegahan HIV benar-benar penting

  • Di AS, obat suntik kemungkinan besar akan sangat tidak masuk akal mahalnya. Gilead mengenakan biaya hampir 2 ribu dolar per bulan untuk Truvada, dan Descovy juga serupa
    Truvada generik sekarang sekitar 30 dolar per bulan, jadi sejak awal harga bukan masalah biaya produksi. Tampaknya jelas Gilead mengembangkan obat baru dan sediaan suntik seperti ini untuk bersiap setelah paten Descovy kedaluwarsa
    Mereka mengandalkan pemerintah untuk mewajibkan perusahaan asuransi menanggung obat suntik, dan itu mendorong harga naik
  • Jika sama seperti obat-obat lain yang terikat hak kekayaan intelektual, harganya kira-kira akan menjadi “nilai yang diberikan penerima manfaat pada resistansi terhadap HIV”, dan mungkin mendekati jumlah yang ditagihkan sekarang
  • Frekuensi pemberian tidak memengaruhi harga. Harga obat tidak ditetapkan dengan metode cost-plus
  • Mengapa mereka harus melepaskan keuntungan? Saya tidak tahu atas dasar apa orang berpikir begitu
    Jika sembuh total = X dolar, maka terapi harian menjadi X/365, terapi bulanan menjadi X/12, dan dua kali setahun menjadi X/2
    Bayangkan seorang eksekutif perusahaan itu berkata, “Karena ini lebih nyaman bagi pasien, mari kita lepaskan 50/52 dari keuntungan kita”; saya penasaran berapa jam yang dibutuhkan sejak pidato itu sampai ia dipecat
  • Kalau masa lalu jadi patokan, harganya akan dibuat semahal mungkin. Mungkin bahkan lebih mahal dari itu

• Pemahaman saya mungkin kurang, tetapi ini tampak seperti pencapaian besar. Namun, jika sebagian besar kelompok berisiko di seluruh dunia—misalnya diperkirakan 60 juta orang—mendapat suntikan demi menurunkan kejadian HIV global secara signifikan, apakah tidak ada risiko strain yang resistan terhadap Lenacapavir akan meningkat beberapa tahun kemudian?
  Saya penasaran apakah ini mirip dengan meningkatnya proporsi bakteri yang resistan terhadap antibiotik akibat penggunaan antibiotik, atau justru hal yang sama sekali berbeda

  • Menurut sumber lain, obat ini bekerja dengan dua cara. Pertama, ia menghambat replikasi virus dengan mencegah HIV mencapai inti sel yang terinfeksi, sehingga mencegahnya berkembang biak
    Mekanisme kedua bekerja ketika integrasi genom HIV sudah terjadi. Lenacapavir mengganggu produksi keturunan virus sehingga “menjadi cacat dan tidak bisa menginfeksi sel lain”
    Dengan kata lain, karena menghambat replikasi baik pada tahap awal maupun akhir siklus hidup HIV, bisa dikatakan virus sulit beradaptasi. Ini mirip dengan Descovy atau Truvada, PrEP yang saat ini banyak diresepkan, yang juga berisi dua obat berbeda dalam satu tablet dan tidak menyebabkan peningkatan resistansi yang bermakna
  • Pada dasarnya tidak demikian. Prinsip yang sama sudah digunakan selama lebih dari 10 tahun; bedanya, suntikan yang ada sebelumnya harus diberikan setiap 2 bulan, sedangkan yang ini bisa setiap 6 bulan
  • Resistansi obat HIV adalah masalah nyata, dan saya tidak mengerti mengapa komentar lain meremehkan risiko resistansi
    Karena risiko resistansi, orang yang HIV-positif mengonsumsi kombinasi beberapa obat, dan Truvada atau Descovy sebagai PrEP juga mensyaratkan tes HIV rutin. Jika seseorang berubah menjadi positif, pengobatannya harus dinaikkan ke kombinasi obat
  • Sebagai lelucon, saya masih menunggu kapan bakteri akan berevolusi menjadi tahan terhadap air mendidih
    Seriusnya, tergantung agen infeksinya, ada yang bisa berevolusi menghindari vaksin dan ada yang tidak. Suntikan polio tidak diberikan setiap tahun, tetapi vaksin COVID atau flu diberikan setiap tahun
    Masih terlalu dini untuk tahu apakah HIV punya jalan untuk berevolusi menghindari obat ini, tetapi itu mungkin berkaitan dengan seberapa efektif kita menghilangkan HIV dari populasi sejak awal

• Uji klinis medis yang dihentikan lebih awal karena efikasi itu jarang, tetapi benar-benar kabar baik

• Saya sempat agak curiga karena tidak ada penyebutan jumlah peserta studi atau tingkat risikonya, tetapi sampelnya tidak kecil dan bukan kelompok berisiko rendah. Di makalah tertulis seperti ini
  “Di antara 5.338 orang yang awalnya HIV-negatif, diamati 55 infeksi HIV baru. Pada kelompok Lenacapavir yang berjumlah 2.134 orang, ada 0 infeksi”
  Infeksi pada kelompok kontrol pun bukan terjadi pada orang yang tidak melakukan apa-apa, melainkan pada orang yang sedang mengonsumsi obat pencegahan lain

• Saya penasaran prosedur apa yang harus ditempuh untuk benar-benar melindungi diri. Misalnya, kalau seseorang yang HIV-negatif melakukan aktivitas langsung dengan seseorang yang HIV-positif, atau dengan orang yang pasangannya HIV-positif, apa yang harus dilakukan?
  Apakah cukup membuat janji ke rumah sakit dan meminta obat tertentu, atau ada hal tambahan yang perlu dilakukan seperti membeli obat tanpa resep?
  Bidang ini punya terlalu banyak istilah yang harus dipelajari. PrEP berbeda dari PEP, dan PEP juga tampaknya berbeda dari yang dibahas dalam artikel ini. Akan bagus kalau ada panduan 2024 yang merangkum sarana pencegahan dan perlindungan terbaru

  • Jika saat ini tidak memiliki viral load HIV, Anda bisa menemui tenaga medis, mengatakan bahwa Anda berisiko terpapar, dan meminta resep PrEP[1]
    Jika tidak punya dokter pribadi atau penyedia layanan kesehatan yang tetap, Planned Parenthood dapat membantu mendapatkannya. Dalam jangka panjang, kemungkinan akan bergeser ke Lenacapavir dari Gilead, obat suntik dua kali setahun[2]
    Kondisi terbaik saat ini adalah viral load menjadi tidak terdeteksi berkat terapi antivirus, dan dalam kondisi ini HIV tidak dapat ditularkan kepada orang lain[3][4][5]
    Ini bukan nasihat medis dan hanya untuk tujuan edukasi. Situasi pribadi harus dipandu oleh tenaga kesehatan profesional
    [1] https://www.hiv.gov/hiv-basics/hiv-prevention/using-hiv-medi...
    [2] https://news.ycombinator.com/item?id=40742163
    [3] https://www.hiv.gov/hiv-basics/staying-in-hiv-care/hiv-treat...
    [4] https://www.niaid.nih.gov/diseases-conditions/treatment-prev...
    [5] https://www.hiv.gov/blog/science-validates-undetectable-untr...
  • PEP adalah “post-exposure prophylaxis” (profilaksis pascapajanan), sedangkan PrEP adalah “pre-exposure prophylaxis” (profilaksis prapajanan)
    PrEP diminum secara rutin ketika risikonya sudah diketahui, misalnya karena kebiasaan seksual, sedangkan PEP hanya diminum setelah kejadian tertentu yang mungkin menyebabkan pajanan, jika belum sedang memakai PrEP
    Jika memungkinkan, pencegahan sebelum pajanan lebih baik daripada setelah pajanan, dan terapi pascapajanan dapat cukup membebani tubuh serta membuat tidak enak badan
  • Klinik-klinik menanganinya dengan cukup baik. Secara umum, jika Anda perempuan di negara maju, kemungkinan terinfeksi sangat rendah kecuali banyak melakukan seks anal dengan laki-laki biseksual atau menggunakan narkoba suntik
    Untuk laki-laki juga mirip: laki-laki heteroseksual tidak berisiko besar, sedangkan laki-laki biseksual dan gay berisiko lebih tinggi
    Jika memiliki pasangan HIV-positif, memakai PrEP dengan benar saja sudah cukup aman. Cukup minum sesuai resep secara konsisten
    PEP digunakan ketika mungkin sudah terpapar dan harus didapatkan secepat mungkin. Mirip kontrasepsi darurat, harus dalam 72 jam setelah pajanan, tetapi makin cepat makin baik
    Untuk orang yang melakukan seks kasual tanpa pelindung, ada juga doxypep, yang sangat menurunkan kemungkinan IMS bakteri seperti gonore, klamidia, dan sifilis
    Jika ingin ada orang sungguhan yang menjelaskan langsung, di setiap kota di AS ada klinik-klinik yang dengan senang hati mengajarkan hal-hal seperti ini. Edukasi juga merupakan salah satu tujuan anggaran mereka
  • PrEP berarti orang yang HIV-negatif mengonsumsi Truvada atau Descovy sekali sehari untuk mencegah infeksi HIV
    PEP berarti orang yang HIV-negatif mengonsumsi obat antiretroviral selama periode tertentu dalam 72 jam setelah terpajan HIV untuk mencegah infeksi
    Artikel ini membahas PrEP suntik. Sudah ada bentuk suntikan yang diberikan setiap 2 bulan, dan biasanya digunakan pada kelompok yang sulit diharapkan minum pil setiap hari. Artikel ini membahas bentuk baru PrEP suntik tersebut yang diperpanjang menjadi sekali setiap 6 bulan
  • Dalam kebanyakan situasi, mengatakan “PrEP” saja sudah cukup. Bagi dokter, itu berarti membahas opsi Truvada, Descovy, dan pilihan yang kira-kira disebut “PrEP suntik”
    Aplikasi-aplikasi juga umumnya tidak membedakan jenis PrEP mana, hanya menampilkan “sedang PrEP”
    Jika obat ini masuk pasar, di komunitas umum kemungkinan akan masuk di bawah istilah “PrEP” dengan cara serupa, dan detailnya dibahas dengan dokter
    Ada juga Doxypep, yang biasanya disebut Doxy saja. Ini terkait dengan IMS, tetapi tidak terkait dengan HIV

• Disebutkan bahwa “obat ini menghalangi sel yang terinfeksi HIV mencapai inti sel sehingga mengganggu replikasi virus,” tetapi sebenarnya bagaimana caranya?

  • Menurut Wikipedia, Lenacapavir berikatan langsung dengan antarmuka tempat subunit protein kapsid (p24) virus HIV-1 bertemu dalam heksamer kapsid.
    Akibatnya, tahap-tahap kunci replikasi seperti masuknya DNA provirus HIV-1 ke inti sel yang dimediasi kapsid, perakitan dan pelepasan virus, produksi subunit protein kapsid, serta pembentukan inti kapsid menjadi terganggu[1].
    Dengan kata lain, obat ini membuat kapsid, yaitu selubung protein virus, tidak terbentuk dengan benar, dan akibatnya juga menghambat proses pelepasan selubung secara normal setelah virus masuk ke sel inang.
    [1]: https://en.wikipedia.org/wiki/Lenacapavir
    [2]: https://en.wikipedia.org/wiki/HIV_capsid_inhibition
  • Seperti yang disebutkan dalam artikel, mekanismenya adalah menghambat perakitan kapsid virus.
    Setelah berikatan dengan protein kapsid P24, obat ini juga mengganggu tahap-tahap lain dalam siklus hidup virus[1].
    “Lenacapavir adalah zat yang secara selektif menghambat fungsi kapsid HIV-1 pada berbagai tahap, dengan berikatan langsung pada antarmuka di antara subunit protein kapsid (p24) dalam heksamer. Sensorgram resonansi plasmon permukaan menunjukkan bahwa pengikatan Lenacapavir pada heksamer kapsid berikatan silang tipe liar bersifat bergantung dosis dan dapat jenuh, dengan konstanta ikatan kesetimbangan (KD) sebesar 1,4 nM. Lenacapavir menghambat replikasi HIV-1 dengan cara mencegah pengikatan protein impor inti pada kapsid sehingga menghalangi masuknya DNA provirus HIV-1 ke inti sel, mengganggu fungsi Gag/Gag-Pol sehingga mengurangi perakitan dan pelepasan virus serta produksi subunit protein kapsid, dan mengacaukan laju pengikatan subunit kapsid sehingga menghasilkan kapsid yang cacat.”
    1. https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=e56...

• Derek Lowe menulis dengan sangat baik. Jika ingin membaca lebih banyak tulisannya, seri Things I Won't Work With juga layak dibaca.
  https://www.science.org/content/blog-post/things-i-won-t-wor...

• Tiga puluh tahun lalu di Afrika Selatan, ada ketakutan bahwa seseorang bisa tertular HIV melalui gagang telepon umum ke telinga dan akhirnya meninggal. Itu tidak masuk akal dan mustahil, tetapi ketakutan itu memang ada.
  Dokter di bangsal trauma pun takut tertular; stigma dan misinformasi sangat besar, dan harapan nyaris tidak ada.
  Jika memikirkan apa yang terjadi sejak saat itu, rasanya mencengangkan. Diagnosis HIV yang ditangani dengan pengobatan tidak lagi harus mengubah harapan hidup, pasangan HIV-negatif atau janin juga tidak harus tertular bila pengobatan dilakukan, dan kepatuhan terapi kini cukup dengan dua kali kunjungan setahun.
  Para dokter punya solusi yang bisa segera digunakan jika terjadi kemungkinan pajanan tidak sengaja, dan saya bahkan tidak ingat kapan terakhir kali melihat telepon umum.

• Artikel terkait dari 2022: https://www.tht.org.uk/news/heterosexual-hiv-diagnoses-overt...
  Saya benar-benar terkejut ketika menyadari bahwa kita sudah sampai pada titik di mana HIV bisa dikatakan secara realistis dapat diberantas.
  Saya sama sekali bukan pendukung Tory, tetapi patut diakui bahwa mereka berani menyebut target 0 infeksi HIV baru di Inggris pada 2030. Sejauh pemahaman saya, pemerintahan saat ini juga terus mendukung rencana ini.
  Tentu saja 0 infeksi baru di Inggris belum berarti pemberantasan, dan pemberantasan adalah tahap berikutnya. Saya tidak tahu tentang Lenacapavir sebelumnya, tetapi kabar dari Munich ini benar-benar luar biasa.