- Endometriosis adalah penyakit kronis yang tersebar luas di seluruh dunia, tetapi diagnosis dan penelitiannya sangat kurang
- Bahkan hipotesis dominan tentang penyebabnya, yaitu teori menstruasi retrograd, hanya menjelaskan sebagian kasus, sehingga berbagai teori masih bercampur
- Mirip dengan kanker, penyakit ini menunjukkan beberapa sifat mirip kanker seperti mutasi genetik dan didapat, perpindahan jaringan, serta pertumbuhan otonom, tetapi sulit dibedakan secara langsung dari kanker yang sebenarnya
- Belum ada terapi kuratif, dan baik prosedur maupun terapi obat saat ini hanya bertujuan untuk pengelolaan (meringankan gejala)
- Pendanaan riset sangat kurang, dan rasio pendanaan NIH terhadap disability-adjusted life years (DALY) termasuk yang terendah di antara penyakit utama yang sulit ditangani
Pendahuluan
- Ada kalanya penyakit ini disebut menarik bahkan oleh orang awam, tetapi penilaian bahwa suatu penyakit itu “menarik” sendiri merupakan hal yang sulit didefinisikan dengan jelas
- Campak, rabies, Ebola, dan tetanus sering digolongkan sebagai penyakit yang tidak biasa dari sisi mekanisme timbulnya maupun dampaknya pada pasien
- Endometriosis umumnya tidak dimasukkan ke dalam kategori itu, tetapi melalui percakapan dengan seorang peneliti di Harvard Wyss Institute, muncul pemahaman baru bahwa ini adalah penyakit yang sangat aneh
- Dari jejaring non-biomedis dan survei informal di antara perempuan cisgender juga tampak bahwa bahkan pemahaman dasarnya tentang endometriosis masih sangat kurang
- Karena itu, tulisan ini dibuat untuk membantu menjembatani kesenjangan pemahaman tentang endometriosis
Mengapa endometriosis menarik
Definisi klinis endometriosis
- Penyakit ini ditandai oleh tumbuhnya jaringan yang mirip endometrium (uterine lining) di luar rahim
- Jaringan ini dapat tertanam di area yang berdekatan seperti ovarium dan tuba falopi, atau bahkan pada organ yang lebih jauh seperti kandung kemih dan usus
- Jaringan tersebut mengalami siklus pertumbuhan, peluruhan, dan perdarahan berulang yang dipicu oleh hormon (terutama estrogen), tetapi tidak seperti endometrium normal, tidak memiliki jalur untuk mengeluarkan darah
- Jaringan dan darah terperangkap di dalam tubuh sehingga menyebabkan nyeri hebat, peradangan, fibrosis (pembentukan jaringan parut), dan perlengketan organ
- Proses berulang jangka panjang ini menyebabkan nyeri kronis, infertilitas, dan perubahan struktural lainnya
Ketidaklengkapan hipotesis utama penyebabnya
- Hipotesis yang paling dikenal adalah teori menstruasi retrograd, yaitu teori bahwa saat menstruasi sebagian sel endometrium mengalir balik melalui tuba falopi ke rongga perut lalu menempel dan tumbuh
- Hipotesis ini sebagian didukung oleh tingginya risiko endometriosis pada kelompok perempuan dengan kelainan anatomi tertentu
- Namun, daya jelaskannya terhadap seluruh kasus masih kurang
- Menstruasi retrograd terjadi pada 75-90% perempuan, tetapi angka kejadian penyakit yang sebenarnya hanya sekitar 10%
- Ada kasus terkonfirmasi pada berbagai organ yang jauh dari endometrium seperti saluran cerna, paru-paru, dan otak
- Penyakit ini juga ditemukan pada anak perempuan yang belum pernah menstruasi, perempuan tanpa rahim, dan laki-laki cisgender
- Karena itu, selain hipotesis ini, juga diajukan hipotesis gabungan seperti predisposisi genetik, gangguan imun, mutasi somatik, dan kontaminasi bakteri
Teori integratif patogenesis terbaru (ringkasan)
- Model integratif yang sering diajukan adalah sebagai berikut
- Sel sinyal (benih): sel punca embrionik asal Müllerian, sel punca multipoten yang bersirkulasi, dan sel punca endometrium dalam darah menstruasi berperan sebagai “benih”
- Lingkungan implantasi (tanah): dalam kondisi tertentu seperti menstruasi retrograd, terapi hormon, atau peradangan kronis, benih tersebut menetap di rongga perut atau jaringan lain
- Kelangsungan hidup dan proliferasi: jaringan beradaptasi dengan lingkungannya dan mampu bertahan melalui penghindaran imun, angiogenesis, resistensi hormon, serta perolehan mutasi somatik dan epigenetik
- Namun, teori asal sel punca embrionik maupun teori transisi epitel peritoneum juga masing-masing memiliki keterbatasan dan bagian yang belum mampu dijelaskan dengan baik
- Kesimpulannya, penyakit ini dipandang sebagai jalur kompleks dengan berbagai faktor yang bekerja secara heterogen
Kemiripan endometriosis dengan kanker
- Mekanisme utamanya seperti benih, mutasi somatik, dan perpindahan jaringan sangat mirip dengan kanker
- Bahkan pada jaringan lesi endometriosis, sering ditemukan mutasi gen kanker representatif seperti ARID1A, PIK3CA, KRAS, dan PPP2R1A
- Pada contoh mutasi KRAS, terlihat bahwa semakin tinggi proporsi mutasi, semakin tinggi sifat invasif klinis dan tingkat kesulitan operasi
- Berbeda dari tumor monoklonal (kanker), penyakit ini tidak bersifat mematikan dan secara morfologis ditandai oleh lesi bernanah atau difus
- Beberapa ahli bedah bahkan menilai bahwa “penanganannya lebih sulit daripada kanker metastatik”
Tidak adanya terapi yang benar-benar efektif
- Terapi saat ini adalah penekanan siklus melalui hormon (pil KB oral, progestin, agonis GnRH, dll.) atau eksisi bedah dan pelepasan perlengketan
- Kedua pendekatan ini sama-sama tidak mencapai ‘penyembuhan’ total dan hanya berfokus pada pengelolaan gejala (meredakan gejala)
- Terapi hormon hampir tidak efektif mengubah ukuran lesi, dan bila obat dihentikan kekambuhan sering terjadi
- Operasi juga memiliki angka kekambuhan 20-45% dalam 5 tahun, dan sekitar 40% dalam 8 tahun
- Ke depan, obat terkait metabolisme berbasis Warburg Effect (misalnya
dichloroacetate) dan penghambat angiogenesis mulai muncul, tetapi masih dibutuhkan waktu yang cukup lama sebelum diterapkan luas di praktik klinis
Penyakit yang luas tetapi sangat diremehkan
- Dibandingkan NIH, rasio pendanaan berdasarkan disability-adjusted life years (DALY) sangat rendah jika dibandingkan dengan Alzheimer, penyakit Crohn, diabetes, epilepsi, dan lain-lain (misalnya, 29M:56.6 → 0.5)
- Keterlambatan diagnosis sangat serius (rata-rata 7-10 tahun), dan kebutuhan operasi yang kompleks membuat angka kejadian nyata serta beban penyakit kemungkinan diremehkan dibanding statistik resmi
- Hasil investigasi kasus memperkirakan bahwa selain pasien yang sudah terdiagnosis, ada sekitar 60% pasien tambahan yang belum terdiagnosis
- Jika ini diperhitungkan, rasio pendanaan terhadap DALY yang sebenarnya mendekati 0.2, sehingga sangat rendah hingga sebanding dengan COPD (penyakit paru obstruktif kronik)
Kesimpulan
- Endometriosis adalah penyakit dengan karakteristik unik berupa asal-usul yang belum jelas, sifat mirip kanker, pengelolaan dan terapi yang belum memadai, prevalensi luas, serta kurangnya anggaran penelitian
- Meskipun 10% perempuan di dunia (190 juta orang) terdampak, anggaran NIH per tahun hanya sekitar 29 juta dolar AS
- Daya tarik endometriosis menunjukkan sekaligus unsur kausalitas yang tak terduga, kompleksitas, dan kurangnya penelitian, serta perlunya riset yang memadai
- Seperti penyakit sulit lainnya (kanker, Alzheimer, HIV, dan sebagainya), masuknya perhatian dan riset inovatif sangat mendesak, dan dampak potensialnya juga besar
- Kompleksitas penyakit yang memikat(?) itu sendiri dapat menjadi motivasi penelitian, dan kebutuhan akan pendekatan inovatif sangat besar
1 komentar
Komentar Hacker News
Saya selalu terkejut setiap kali melihat kasus yang sulit didiagnosis. Endometriosis adalah contoh klasiknya, seperti yang ditunjukkan OP. Dulu New York Times Magazine punya seri studi kasus medis, dan sering kali pasien sudah berkeliling ke berbagai departemen dan spesialis tanpa menemukan jawaban, lalu masalahnya baru terselesaikan secara ajaib karena kebetulan bibinya kenalan mereka tahu dokter di Johns Hopkins, atau hal semacam itu. Masalah seperti ini tampak sangat menonjol terutama pada pasien perempuan. Saya tidak tahu kenapa hal ini terjadi. Mungkin karena dokter lelah dengan sistem sehingga perhatian mereka berkurang, atau terlalu dogmatis dan tidak benar-benar mendengarkan pasien, atau menyederhanakan diagnosis secara berlebihan, atau kurang pengetahuan tentang penyakit perempuan, atau kadang karena masalah seksisme di dunia medis. Akibatnya, pasien jadi bergantung pada ‘Dr Google’, dan kadang bahkan berujung ke pengobatan palsu. Ini jelas bukan hal yang baik
Penyebabnya jelas. Pasien tidak diperlakukan sebagai misteri yang harus dipecahkan, melainkan diproses cepat seperti menangani tiket Jira yang berulang. Sistem dirancang hanya untuk mencakup 90% kasus yang biasa. Kalau Anda termasuk 10% sisanya, akan sulit mendapatkan penanganan yang layak. Perusahaan layanan kesehatan dan perusahaan asuransi memaksakan berbagai metrik, jadi dokter bergerak mengikuti itu. Kalau khawatir soal malapraktik, akhirnya mereka hanya membacakan protokol yang ada di sistem Epic. Struktur seperti ini memang pasti menghasilkan situasi semacam itu
Pasangan saya juga sedang mengalami situasi seperti ini sekarang. Dari pengalaman saya, kebanyakan dokter tidak terlalu peduli pada diagnosisnya sendiri, atau tidak punya waktu maupun motivasi untuk peduli, dan sering bersikap “itu bukan urusan saya”. Bertemu banyak spesialis pun, mereka hanya mendengarkan gejala selama 2 menit lalu berkata, “coba tes darah dulu,” sambil mengulang pemeriksaan yang sudah dilakukan 5 dokter sebelumnya. Kalau tes darah tidak menunjukkan kelainan yang jelas, mereka langsung lepas tangan dengan mengatakan, “saya tidak tahu, cari ahli lain saja.” Alasan dokter yang direkomendasikan keluarga atau kenalan kadang lebih efektif adalah karena dokter itu punya keterikatan manusiawi atau motivasi tambahan terhadap pasien, sehingga sedikit lebih peduli. Sistem saat ini memberi insentif finansial agar dokter menangani banyak pasien, tetapi hampir tidak memberi insentif untuk benar-benar menyembuhkan mereka. Praktik pengobatan nyata pada akhirnya dibiarkan bergantung hanya pada ‘panggilan jiwa’ dokter
Layanan kesehatan garis depan dijalankan dengan trik penghemat waktu, semacam “coba lakukan x dulu”. Ada bias kuat untuk memecah tiap pasien ke dalam semacam pohon kesalahan dan memusatkan perhatian, lewat EMR dan sistem audit, pada aturan 80/20. Pada dasarnya ini membuat layanan kesehatan seperti helpdesk perusahaan besar. Ada anggota keluarga saya yang pergi ke rumah sakit karena sakit kepala, dan ternyata termasuk 1% kasus tumor otak. Awalnya hanya dianggap tekanan darah tinggi, lalu ketika gejalanya berubah sedikit, barulah dilakukan CT scan dan diagnosis muncul 8 minggu kemudian. Tapi untuk melanoma, 8 minggu itu waktu yang sangat lama. Nyatanya 99% pasien sakit kepala memang disebabkan tekanan darah atau penyebab umum lain. Kalau Anda melakukan CT scan pada seribu pasien sakit kepala demi menemukan 5 orang, bisa saja 50 orang lain mengalami komplikasi berbeda. Anda harus menganggap dokter seperti operator helpdesk perusahaan besar, dan memanfaatkan jaringan Anda sebaik mungkin. Kalau tidak punya uang atau tidak punya koneksi seperti itu, hasilnya mungkin tidak baik
Saya rasa mendiagnosis penyakit langka memang sangat sulit, tentu saja meski endometriosis sendiri bisa jadi penyakit yang umum. Di pekerjaan saya saja saya sulit menemukan bug yang langka, jadi saya membayangkan menemukan masalah di tubuh manusia pasti jauh lebih sulit
Setelah lebih dari setahun mondar-mandir di sistem kesehatan Kanada, saya mengalami Secondary Hypogonadism. Secara angka Testosterone saya “normal”, tetapi gejalanya jelas: kepala berkabut, kelelahan, sama sekali tidak punya libido, dan lain-lain. Saya menemui banyak dokter, dan kebanyakan hanya menyepelekan atau berkata, “itu masalah pikiran, coba olahraga” padahal BMI saya sehat dan saya juga cukup berolahraga. Kadang ada juga yang menanggapinya serius, tetapi tetap tidak melakukan tes tambahan. Akhirnya saya menyerah dan mencari ahli urologi swasta, dan dia langsung memerintahkan pemeriksaan lanjutan sehingga penyebabnya jadi jelas. Setelah diberi resep HCG, dalam sebulan saya merasa seperti orang baru. Semua gejalanya hilang dan kadar hormon saya juga kembali normal. Kalau pasien menunjukkan angka ‘normal’ tetapi jelas belum baik-baik saja, saya harap mereka lebih didengarkan
Saya pernah melihat orang dekat mengalami Endometriosis yang parah. Dia sangat kesakitan sampai tidak bisa berjalan 100 meter, hanya bisa berbaring di tempat tidur dan tidak mampu makan sampai berat badannya turun 20 kg. Penyakit ini menjadi begitu serius hingga mengancam nyawanya, dan hidupnya baru kembali setelah menjalani histerektomi. Tentu saja akibatnya dia juga mengalami menopause dini. Tidak semua pasien akan sampai separah ini, tetapi tidak ada yang tahu apakah dirinya akan menjadi kasus ‘sial’ itu. Kalau sudah didiagnosis, Anda perlu merencanakan masa depan dengan mempertimbangkan kualitas hidup. Jika ingin hamil, jadikan itu prioritas. Endometriosis bisa memengaruhi kesuburan, dan kehamilan dapat membantu meredakan gejala. Operasi bisa memperbaiki gejala untuk sementara, tetapi hasilnya sangat bergantung pada kemampuan ahli bedah. Anda perlu mencari ahli bedah yang baik dan mau mendengarkan. Selain itu, jaringan internal bisa saling menempel, atau jaringan parut pascaoperasi bisa membuat bagian dalam tubuh makin saling melekat. Proses penanganannya juga agak kacau, misalnya muncul kalsifikasi di ovarium dan lain-lain, termasuk dengan metode seperti laser kauterisasi. Kalau gejalanya begitu parah sampai aktivitas sehari-hari tidak mungkin dilakukan, jangan menunda histerektomi. Saya ingin menyarankan agar jangan menahan rasa sakit hanya karena mendengar kata orang, ambillah keputusan pada waktunya
Salah satu hal menarik yang saya amati sebagai orang yang berbicara dalam beberapa bahasa adalah bahwa saat mencari informasi medis di Google, negara yang berbeda bisa menampilkan pedoman yang berbeda atau bahkan saling bertentangan. Misalnya soal hubungan seksual saat menstruasi: di Jepang, itu dianjurkan untuk dihindari karena kaitannya dengan Endometriosis, sedangkan di dunia berbahasa Inggris hampir tidak ada informasinya dan tidak dianggap masalah. Soal hubungan antara seks saat menstruasi dan infertilitas juga, dalam bahasa Inggris informasinya sedikit, sedangkan dalam bahasa Jepang jauh lebih banyak
Kasus seperti ini sangat umum. Terutama dalam hal pengasuhan anak, ada rekomendasi yang saling bertentangan antarnegara. Di Inggris MPASI dimulai pada 6 bulan, di Prancis harus mulai dari 3-4 bulan. Suhu kamar bayi juga berbeda: Inggris 16 derajat, Prancis 19 derajat, di negara Nordik bayi tidur di luar rumah, dan di Hungaria 25 derajat dianggap cocok. Banyak dari pengetahuan kesehatan kita sebenarnya hampir seperti pengetahuan rakyat yang diwariskan turun-temurun. Sulit membedakan sinyal dari noise, terutama karena kebanyakan pasien sedang tidak sehat atau tidak mampu menjelaskan pengalaman subjektif mereka dengan baik
Hal yang sama juga berlaku untuk Ureaplasma Parvum. Di beberapa negara ini dianggap STD yang serius, tetapi di AS hampir tidak pernah dibicarakan sebagai penyakit menular seksual, sehingga diagnosis dan pengobatannya pun sulit didapat. Untuk detailnya, lihat di sini dan ringkasan latar belakang di sini
Teman saya dari Argentina pernah bersikeras bahwa “kalau minum minuman terlalu panas, kamu bisa kena kanker,” lalu mengirimkan Wikipedia bahasa Spanyol. Saya penasaran apakah ini memang karena ‘akal sehat’ kesehatan yang berbeda di tiap budaya, atau saya yang melewatkan sesuatu
Saya jadi kembali sadar bahwa banyak bagian dari ‘sains konsensus’ yang kita percaya sebenarnya berasal dari pengulangan di dalam bahasa atau budaya wilayah tertentu
Dalam isu kehamilan/persalinan/pengasuhan, perbedaan pengetahuan rakyat antarnegara memang sangat banyak. Di Barat orang bilang saat hamil sama sekali tidak boleh makan sushi, sedangkan di Jepang sushi justru aktif dianjurkan sebagai makanan sehat. Di AS bayi tidak boleh diberi kacang, tetapi di Israel camilan kacang justru termasuk salah satu makanan pertama mereka
Terkait pembahasan teori ‘retrograde menses’, ada seorang perempuan yang menerima transplantasi sumsum tulang karena leukemia (CML), lalu belakangan dioperasi karena diduga usus buntu, tetapi ternyata sebenarnya endometriosis. Yang lebih mengejutkan, hasil biopsi menunjukkan bahwa kromosom XY dari transplantasi sumsum tulang ditemukan di area yang ditransplantasikan itu. Fenomena bahwa DNA donor bisa menetap di berbagai bagian tubuh pasien transplantasi sumsum tulang memang sudah dikenal, tetapi kasus ini tidak membuktikan bahwa endometriosis itu sendiri ikut ditransplantasikan
Pacar saya juga punya endometriosis. Selama ini saya tidak terlalu mempelajarinya, jadi saya berterima kasih karena jadi tahu setelah membaca tulisan ini. Sebenarnya ini cerita yang cukup umum di banyak bidang kesehatan perempuan. Dana riset kurang, dan penelitiannya sendiri juga diabaikan. Penyebab utamanya adalah struktur sosial yang membuat perempuan tidak bisa berpartisipasi dalam STEM atau politik, dan hambatan seperti ini masih ada sampai sekarang. Saya suka bagian akhir tulisan yang menjelaskan insentif agar para doktor lebih tertarik pada masalah seperti ini
Saya bagikan ini kalau bermanfaat bagi seseorang. Ada paper terkait yang menunjukkan bahwa ketika bakteri bernama Fusobacterium menembus jaringan rahim, itu berkaitan dengan timbulnya endometriosis. Tautan paper
Topik yang sangat menarik. Kalau Anda menikmati membaca artikel ini, saya juga merekomendasikan artikel mendalam tentang prostat yang baru-baru ini dibagikan di Hacker News. Akhirnya terasa lebih penuh harapan dan lebih membahagiakan
Artikel itu membahas terlalu singkat perbedaan penting dalam pendekatan operasi. Lebih dari 90% dokter obgyn hanya dilatih untuk mengauterisasi jaringan yang sakit, yaitu membakarnya untuk menghancurkannya. Belakangan ini muncul ahli bedah yang secara khusus melakukan teknik excision, yaitu mengangkat lebih luas termasuk area sekitar tempat penyakit menempel. Karena jaringan yang sakit sering kali tidak hanya berada di permukaan tetapi menembus lebih dalam, kauterisasi sederhana sering kambuh lagi seperti rumput yang dipotong. Tingkat keberhasilan excision agak lebih tinggi, tetapi bukan solusi ajaib
Saat memikirkan misteri persalinan dan ‘perang’ di dalam rahim, sungguh mengagumkan bahwa sistem serumit ini bisa bekerja sebaik itu. Kehamilan dapat meredakan gejala, tetapi bukan menyembuhkan. Menarik juga untuk memikirkan apakah turunnya angka kelahiran berkaitan dengan meningkatnya endometriosis. Terkait ini, lihat artikel ini
Saya tidak tahu apakah ini disebutkan di artikel atau tidak, karena gaya tulisannya mengganggu saya jadi saya berhenti di tengah, tetapi endometriosis sangat bersifat genetik. Salah satu dari dua bibi istri saya memiliki endometriosis, dan kedua putri dari bibi yang lain, termasuk istri saya, juga mengalami penyakit yang sama. Ini juga salah satu penyebab infertilitas; istri saya dan bibinya sama-sama mandul, dan sel telur bisa rusak sehingga kehamilan menjadi sulit. Kebanyakan klinik fertilitas tampaknya tidak menganggap endometriosis sebagai kondisi yang tak bisa ditangani. Efek samping operasi sekitar 1% tampaknya tidak terlalu tinggi. Tingkat kekambuhan berbeda-beda tergantung kasus pasien dan seberapa dini diagnosis ditegakkan. Istri saya menjalani laparoskopi di akhir usia 20-an, dan prosedurnya tidak terlalu sulit. Lima belas tahun kemudian dia menjalani histerektomi karena alasan lain, tetapi endometriosisnya tidak kambuh