- Efek perlambatan 75% pada perkembangan tahap klinis telah dikonfirmasi pada pasien penyakit Huntington
- Terapi gen diperkenalkan dengan target menurunkan kadar protein toksik secara permanen melalui operasi otak satu kali
- Di antara pasien uji klinis, sebagian secara tak terduga mampu mempertahankan kehidupan sehari-hari dan kembali bekerja
- Meski terapi ini sangat mahal dan melibatkan operasi yang kompleks, terapi ini dinilai sebagai titik balik harapan baru
- Ke depan, kemungkinan mencegah munculnya penyakit itu sendiri juga sedang dikaji melalui riset pencegahan dini
Penyakit Huntington, kasus pengobatan sukses pertama
Gambaran penyakit dan hasil uji klinis
- Penyakit Huntington adalah penyakit langka yang menghancurkan saraf otak akibat faktor genetik, sehingga berdampak fatal pada gerakan tubuh, kognisi, dan perilaku
- Penyakit ini sangat terkait dengan riwayat keluarga; gejala pertama biasanya muncul pada usia 30–40-an, dan kemungkinan meninggal dalam sekitar 20 tahun setelahnya tinggi
- Dalam penelitian ini, pasien uji klinis menunjukkan hasil bahwa perkembangan penyakit menurun 75% rata-rata setelah 3 tahun
- Penurunan fungsi fisik yang diperkirakan terjadi dalam periode tertentu terukur tertunda sekitar 4 kali lipat
- Berkat efek terapi, sebagian pasien dapat kembali bekerja, dan mereka yang diperkirakan harus menggunakan kursi roda tetap dapat berjalan
- Studi klinis parsial di Inggris yang dipimpin oleh profesor dari UCL dan National Hospital for Neurology and Neurosurgery menghasilkan data perbaikan kondisi yang nyata
- Terdapat sekitar 75 ribu pasien penyakit Huntington di Eropa, Amerika Serikat, dan Inggris, dan ratusan ribu orang lainnya berisiko mengalami manifestasi penyakit di masa depan
Prinsip terapi gen dan proses operasi otak
- Teknologi terapi gen terbaru diterapkan, dengan pendekatan gabungan "gene silencing" dan "gene therapy"
- Virus yang telah dimodifikasi agar aman disisipi urutan gen khusus, lalu dikirim ke bagian tertentu otak (nukleus kaudatus dan striatum) melalui operasi bedah saraf selama 12–18 jam dengan panduan MRI real-time
- Virus tersebut menembus sel otak dan mendorong produksi microRNA, sehingga menghambat proses sintesis protein huntingtin bermutasi
- Dalam proses ini, jumlah protein berbahaya berkurang sehingga kematian sel saraf dapat ditekan
- Pada indikator uji klinis (skor gabungan kognisi, motorik, dan aktivitas sehari-hari), terukur peningkatan kualitas hidup yang bermakna
- Setelah terapi, pemeriksaan cairan serebrospinal menunjukkan kadar neurofilament, penanda kematian sel saraf, diamati menurun secara signifikan
Pengalaman pasien dan keluarga
- Orang dengan riwayat keluarga seperti Jack May-Davis telah mengalami pandangan hidup yang pesimistis setelah diagnosis genetik, namun hasil kali ini memulihkan harapan positif terhadap masa depan
- Jika mutasi genetik ada, bahkan jika hanya salah satu orang tua membawa mutasi tersebut, anak memiliki peluang 50% untuk mengalaminya
- Pasien dan keluarga memandang uji klinis ini sebagai titik balik
Tantangan teknis, komersial, dan prospek masa depan
- Tingkat kesulitan prosedur dan perkiraan biaya terapi sangat tinggi, sehingga sulit bagi semua pasien untuk menerima pengobatan ini
- uniQure sedang melanjutkan rencana pengajuan persetujuan di Amerika Serikat pada 2026, dan pembahasan dengan Inggris serta Eropa juga dijadwalkan berlangsung bertahap
- Dalam jangka panjang, kemajuan terapi gen dan teknologi precision medicine membuka kemungkinan perluasan penerapan ke lebih banyak pasien
- Tim peneliti termasuk Prof Sarah Tabrizi juga berencana mendorong uji klinis pencegahan penyakit Huntington 'stage zero' untuk pembawa tanpa gejala
Kesimpulan dan makna
- Keberhasilan uji klinis ini dinilai sebagai tonggak baru harapan dan penanggulangan penyakit bagi pasien Huntington dan keluarganya
- Ke depan, perkembangan terapi gen juga diharapkan dapat diterapkan pada penyakit neurodegeneratif lainnya
1 komentar
Opini Hacker News
Kabar ini memberi harapan, tetapi tetap perlu publikasi makalah resmi dan proses peninjauan oleh para ahli
Hari ini, pernyataan resmi perusahaan yang sebenarnya bisa dilihat di sini
Ada juga artikel dari Juni 2024 di sini
Untuk menjelaskan prosedurnya lebih rinci: pertama, virus pembawa gen disuntikkan ke otak melalui operasi bedah saraf; kedua, virus tersebut mengantarkan gen yang memproduksi microRNA; ketiga, microRNA ini memblokir messenger RNA dari gen yang bermasalah sehingga mengurangi produksi protein berbahaya
Penelitian tahun 2023 menyebut masing-masing 39 pasien dan 29 pasien dalam laporan BBC dan rilis terbaru perusahaan
Efek yang diukur mungkin bermakna, tetapi angkanya tampak kecil (misalnya 0,39 poin dari 14,1 poin pada kelompok dosis rendah)
Sebelumnya indikator perilaku dan fungsi juga digunakan, tetapi dalam pengumuman hari ini fokusnya lebih pada pengukuran yang lebih objektif
Disebutkan juga bahwa ada kasus perbaikan pada kelompok pasien dosis tinggi, tetapi mekanismenya belum jelas
Hasil terbaru menunjukkan disabilitas tetap berkembang, tetapi melambat secara bertahap dibanding kelompok kontrol (4 dari 10 orang di kelompok kontrol bergabung ke kelompok uji coba setelah 12 bulan)
Perbaikan kadar NfL (neurofilament light chain) juga dilaporkan, tetapi indikator ini sangat fluktuatif sehingga perlu kehati-hatian dalam interpretasinya
Karena terapi ini ditujukan untuk penyakit langka, progres penyakitnya lambat, sementara terapinya invasif, tampaknya pengumpulan dan publikasi data dilakukan cukup cepat
Hasil jangka pendeknya positif, tetapi efek jangka panjang juga perlu terus diamati
Pengaruh faktor lain selama terapi, seperti imunoadjuvan, juga tidak bisa dikesampingkan sehingga peninjauan ahli sangat penting
Ada kekhawatiran bahwa microRNA bisa berikatan dengan gen lain atau memicu respons imun
Perlu diingat bahwa terapi gen seperti ini tidak memiliki penawar balik ataupun proses eliminasi berdasarkan waktu paruh
Kesimpulannya, ada banyak alasan untuk berharap, tetapi pendekatannya tetap harus hati-hati
Jika pendekatan ini berhasil, saya rasa ini juga akan menjadi kabar baik untuk penyakit genetik progresif lainnya
Disebutkan bahwa pada terapi gen sulit dilakukan pembalikan atau penghilangan lewat waktu paruh, jadi saya penasaran bagaimana jika digunakan virus yang bisa menghapus atau merusak gen yang sudah dimasukkan
Huntington’s adalah bidang yang punya peluang keberhasilan tinggi untuk terapi gen
Gen penyebab dan mekanismenya jelas, diagnosis dini sebelum gejala muncul dimungkinkan, dan penyakitnya berkembang lambat
Meski begitu, saya tetap berhati-hati
Saat ini masih fase 1/2 (tahap eksploratif), dan fase 3 jauh lebih sulit serta memakan waktu lebih lama
Efek terapinya juga baru pada tingkat memperlambat progres penyakit
Artinya, ada kemungkinan besar AMT-130 bisa mendapatkan persetujuan FDA tanpa uji klinis tambahan
Saya ingat salah satu teman dekat ibu saya saat saya kecil menderita Huntington’s, dan dari dua putranya, satu menjalani tes genetik sementara yang satu lagi tidak
Bahkan sekarang pun saya merasa tidak biasa bahwa saya mengetahui hal seperti itu di usia yang sangat muda
Saya sangat bisa memahami kenapa ada orang yang tidak ingin dites
Saya juga terkesan dengan bagaimana hal ini dibahas dalam drama House M.D.
Saya bisa memahami bahwa mengetahui hasil tes genetik dapat memengaruhi pilihan seseorang sepanjang hidupnya
Saat tes baru mulai tersedia, saya memutuskan untuk tidak menjalani tes, dan sampai sekarang pun belum
Dengan membandingkan usia munculnya gejala dalam keluarga dengan usia saya, saya jadi cukup yakin tidak akan ada masalah besar
Dulu saya sering bertanya-tanya seberapa kuat saya akan menghadapi kabar diagnosis HD, tetapi sekarang saya justru membayangkan betapa berbedanya hidup saya jika saya sudah tahu hasilnya lebih awal
Ini benar-benar kabar yang menakjubkan
Bagi pasien dan keluarganya, ini terasa seperti keajaiban
Saya rasa kabar baik yang begitu jelas seperti ini jarang sekali belakangan ini
Saya penasaran sejauh mana terobosan ini dimungkinkan oleh dana riset seperti NIH, NSF (AS), dan NIHR (Inggris)
Tujuannya bukan debat politik, tetapi sayang sekali publik sering tidak menyadari bahwa pencapaian medis sebesar ini lahir dari puluhan hingga ratusan makalah dan riset bertahun-tahun
Artikelnya menyebut UniQure berencana mengajukan izin obat pada 2026, tetapi kenyataannya fondasinya sudah dibangun lama oleh banyak riset yang didukung negara
Jika media mau menelusuri jalur sitasi makalah beberapa langkah saja, akan terlihat jelas betapa pentingnya pendanaan publik seperti NIH/NIHR
Upaya pemotongan anggaran NIH di AS pernah terjadi sebelumnya, dan baru-baru ini disebut ada pemotongan sebesar 783 juta dolar, yang juga menjadi masalah
Saya rasa komunikasi dari para peneliti sangat penting. Kalau tidak, terobosan seperti ini akan makin jarang terjadi
Referensi: artikel 1 tentang pemotongan dana NIH, artikel 2
Masalahnya, istilah teknis terlalu asing bagi publik sehingga dipakai sebagai argumen serangan untuk menentang anggaran riset sains
Misalnya, penelitian tentang ‘udang di atas treadmill’ masih terus dikutip di kalangan pendukung pemotongan anggaran sains
artikel tentang kasus riset yang berubah jadi gosip sejak awal
Sangat menyedihkan bahwa ilmuwan harus menjelaskan pendanaan riset mereka kepada masyarakat umum
Padahal mereka sudah harus membuktikan rencana risetnya secara memadai ke NIH dan lembaga lain, dan banyak juga kasus karier yang terancam karena anggaran diputus di tengah jalan
Teman-teman postdoc di sekitar saya juga sedang mencari pekerjaan di negara lain di luar AS
Saya khawatir dengan ekosistem riset
Rasanya bahkan tidak perlu menghitung seluruh hibah NIH
Fondasi hampir semua basis data lapangan pada dasarnya bergantung pada NCBI, dan tanpa NIH, riset biologi modern itu sendiri akan menjadi mustahil
Riset ini tampaknya dipimpin dari Inggris
Penelitian ini sudah berjalan selama bertahun-tahun, dan salah satu PI, Tabrizi, telah mempresentasikannya di banyak konferensi
Saya yakin sebagian jelas mendapat dukungan langsung dari dana riset pemerintah
Dan bahkan kalaupun bukan dukungan langsung, fondasi teoretis dan penelitian pendahuluannya tak akan mungkin ada tanpa dukungan publik
Untuk masyarakat yang sehat, riset yang didanai publik itu wajib ada
Saya membagikan rangkuman dari Science Media Centre di Inggris yang mengumpulkan tanggapan para ahli
tautan terkait
Informasi detail tentang pendekatan ini bisa dilihat di sini
AMT-130 berbasis teknologi miQURE™, di mana vektor AAV5 membawa artificial micro-RNA untuk menekan aktivitas gen huntingtin
Tujuannya adalah menekan produksi protein mutan (mHTT)
Poin utama yang benar-benar diumumkan adalah
penurunan 75% dalam laju progres penyakit menurut Unified Huntington’s Disease Rating Scale (p=0.003)
penurunan 60% menurut Total Functional Capacity (p=0.033)
penurunan 88% menurut Symbol Digit Modalities Test (p=0.057)
penurunan 113% menurut Stroop Word Reading Test (p=0.0021)
penurunan 59% menurut Total Motor Score (p=0.1741) tautan pengumuman resmi
Saya kehilangan anggota keluarga karena HD, jadi saya merasa bahwa sampai sejauh ini pun terapi mRNA sudah merupakan kemajuan yang sangat berarti
Di sisi lain, saya sangat marah karena pemerintah saya mencoba menghambat penyebaran terapi mRNA karena alasan politik
Terima kasih sudah membagikan informasi ini
Saya penasaran apakah karena metode terapi ini hanya disuntikkan ke bagian tertentu di otak, ada kemungkinan sebagian aspek penyakit bisa ditangani lebih efektif daripada yang lain, dan apakah kecenderungan seperti itu benar-benar diamati
Saya penasaran kenapa terapi ini harus diberikan melalui operasi otak
Saya penasaran apa arti perlambatan laju sebesar 113%
Kalau awalnya kecepatannya x, bukankah perlambatan 80% berarti menjadi 0,2x? Saya agak bingung
Saya penasaran bagaimana angka-angka ini benar-benar tercermin dalam kehidupan pasien
Misalnya, jika seseorang mendapat terapi lebih awal lewat tes genetik pragejala, apakah hanya dengan memperlambat laju penyakit saja seseorang bisa berharap memiliki umur dan kualitas hidup yang normal
Kemajuan medis belakangan ini luar biasa besar berkat perkembangan teknologi terbaru
Saya bahkan berharap dalam 20 tahun ke depan sebagian besar kanker bisa saja dapat disembuhkan
Seperti banyak teknologi inovatif yang muncul dengan latar perang setelah Perang Dunia II, pandemi (Covid) tampaknya menjadi momen semacam itu bagi biotek
Saya sungguh berharap, asalkan tren pemotongan anggaran riset berhenti, inovasi medis seperti ini bisa menjadi kenyataan
Vaksin mRNA pertama terasa seperti membobol bendungan dan memicu gelombang inovasi
Disebutkan bahwa di Inggris NHS mendanai terapi gen senilai 2,6 juta pound per pasien yang terdiagnosis, tetapi ini juga punya konteks sejarah bahwa kelompok tersebut pernah diperlakukan tidak adil oleh negara di masa lalu. Jadi, sulit melihat kebijakan ini sebagai standar baru atau sesuatu yang berlaku umum
tautan terkait: skandal darah terinfeksi
Terapi pengganti mengharuskan pasien datang ke rumah sakit lebih dari 3 kali seminggu untuk transfusi, dan sering perlu rawat inap tambahan karena komplikasi, jadi dalam jangka panjang analisis biaya-manfaat terapi gen tetap sangat masuk akal
Terutama jika dibandingkan dengan stres dalam kehidupan nyata karena harus selalu berhati-hati agar tidak terluka atau memar, dampaknya pada hidup seseorang benar-benar berubah total, terlepas dari biayanya
Pedoman terkait juga sudah dikembangkan bahkan sebelum skandal itu
artikel terkait
Ini benar-benar kemajuan medis yang luar biasa