FDA menyetujui tes darah pertama untuk mendeteksi predisposisi puluhan jenis kanker herediter

• FDA memberikan izin untuk Invitae Common Hereditary Cancers Panel, membuka jalan untuk menilai varian DNA pada 47 gen yang terkait dengan peningkatan risiko kanker melalui sampel darah
• Izin pemasaran de novo ini membentuk klasifikasi regulasi baru, dan perangkat lanjutan dengan jenis yang sama dapat mengikuti proses prapasar FDA 510(k)
• FDA menetapkan kriteria kontrol khusus, termasuk pelabelan dan pengujian kinerja, dengan persyaratan tingkat kesesuaian positif dan negatif yang tinggi untuk akurasi pelaporan varian utama
• Tes berbasis resep ini mengambil darah di tempat layanan klinis lalu menganalisisnya di laboratorium; interpretasi varian menggunakan literatur, basis data publik, program prediksi, dan basis data kurasi internal Invitae secara bersama-sama
• Positif palsu, negatif palsu, dan kesalahpahaman hasil menjadi risiko utama; terutama negatif palsu dapat membuat pasien melewatkan pemantauan atau manajemen klinis yang diperlukan

---

Izin FDA dan cakupan tes

• FDA menyetujui tes darah pertama yang dapat membantu mengidentifikasi ratusan varian herediter yang berpotensi terkait kanker
• Invitae Common Hereditary Cancers Panel mencari varian DNA pada 47 gen yang terkait dengan peningkatan risiko berkembangnya kanker tertentu dari sampel darah
• Tes tunggal ini dapat menilai banyak gen sekaligus dan menggunakan next-generation sequencing (NGS)
• Jeff Shuren dari FDA Center for Devices and Radiological Health menilai sensitivitas dan kecepatan NGS membantu memberikan wawasan tentang varian genetik

Klasifikasi regulasi baru dan persyaratan kinerja

• FDA memberikan izin pemasaran de novo untuk tes ini, sehingga membentuk klasifikasi regulasi baru
• Perangkat lanjutan dengan jenis yang sama dapat memperoleh izin pemasaran melalui proses prapasar 510(k) FDA
• Bersamaan dengan izin De Novo ini, FDA menetapkan kriteria kontrol khusus yang mendefinisikan persyaratan terkait pelabelan dan pengujian kinerja
  • Akurasi pelaporan substitusi, insersi/delesi, dan varian jumlah salinan harus memiliki tingkat kesesuaian positif ≥99,0% dibandingkan metode ortogonal yang tervalidasi
  • Tingkat kesesuaian negatif untuk item yang sama harus ≥99,9%

Permintaan tes kanker herediter dan kesenjangan penggunaan

• Menurut CDC, ada lebih dari 100 jenis kanker, dan kanker merupakan penyebab kematian utama kedua di AS setelah penyakit jantung
• Jumlah varian kanker herediter yang telah diidentifikasi dan tes terkait terus meningkat
• Namun penggunaan tes aktual untuk varian-varian ini belum meningkat secara signifikan

Alur layanan klinis dan respons pasien

• Tim peneliti University of Vermont Medical Center bekerja sama dengan Invitae untuk melakukan tes sejak dini pada pasien kanker stadium lanjut, lalu memberikan konseling genetik jika varian genetik patogen terkonfirmasi
• Dalam presentasi ASCO, mereka menyurvei pasien dan penyedia layanan kesehatan tentang kepuasan terhadap prosedur tes yang disederhanakan
  • Lebih dari 94% pasien menilai positif bahwa tes dilakukan dalam jadwal konsultasi klinis yang sudah ada
  • 82% peserta menunjukkan keyakinan bahwa mereka memahami hasil tes

Metode tes berbasis resep dan interpretasi varian

• Tes berbasis resep dari Invitae dilakukan dengan mengambil spesimen di tempat layanan klinis, seperti kantor dokter, lalu mengirimkannya ke laboratorium
• Bukti berikut digunakan untuk interpretasi klinis varian
  • Literatur yang diterbitkan
  • Basis data publik
  • Program prediksi
  • Basis data varian terkurasi internal Invitae
• Kriteria interpretasi varian didasarkan pada standar yang ditetapkan oleh organisasi profesional atau dewan sertifikasi

Gen utama dan penyakit terkait

• Gen yang penting secara klinis yang diidentifikasi oleh tes ini mencakup BRCA1·BRCA2, yang terkait dengan sindrom kanker payudara dan ovarium herediter
• Gen terkait sindrom Lynch mencakup MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM
• CDH1 terutama terkait dengan kanker lambung difus herediter dan kanker payudara lobular
• STK11 terkait dengan Peutz-Jeghers Syndrome

Risiko tes dan perhatian klinis

• Risiko utama yang terkait dengan tes ini adalah positif palsu, negatif palsu, dan kesalahpahaman hasil
• Hasil negatif palsu dapat memberi pasien rasa aman yang keliru
• Pasien yang menerima hasil negatif palsu mungkin tidak mendapatkan pemantauan atau manajemen klinis yang tepat

[GN⁺]

Opini Hacker News

• Kabar bagus. Saya menjalani tes Invitae, dipicu oleh tulisan ini: https://jakeseliger.com/2023/07/22/i-am-dying-of-squamous-ce...
  Sejauh yang saya pahami, mendapatkan persetujuan FDA berarti bisa ditanggung asuransi
  Dari yang saya dengar dari para dokter onkologi, tes darah saat ini nyaris seperti wilayah tanpa aturan di bidang profiling kanker. Persetujuan untuk tes darah seperti CARIS https://www.carislifesciences.com/products-and-services/mole... atau Guardant360 https://guardanthealth.com/products/tests-for-patients-with-... tampaknya penting dari sudut pandang asuransi

  • Persetujuan FDA hanyalah langkah pertama agar klinisi benar-benar menggunakannya dan perusahaan asuransi mengganti biayanya
    Untuk meminta dokter meresepkannya dan sampai mendapatkan penggantian asuransi, kemungkinan masih butuh sekitar 2 tahun, mungkin lebih
    Namun sekarang secara hukum produknya bisa dipromosikan, dan secara teori orang bisa membayar sendiri untuk mendapatkannya
  • Izin FDA dan cakupan asuransi adalah hal yang berbeda. Saya tahu sebuah produsen kecil yang sudah menjual produk berizin selama lebih dari 3 tahun, tetapi tidak ada perusahaan asuransi yang menanggung produk itu
    Cakupan asuransi pada dasarnya adalah permainan menunggu antara produsen dan perusahaan asuransi. Jika bisa bertahan dengan modal yang cukup sambil membangun hubungan dengan para eksekutif, Anda bisa memperoleh cakupan; kalau tidak, tidak mudah
  • Ini mungkin agak kurang sopan, tetapi saya penasaran bagaimana keadaan Anda sekarang. Apakah situasinya membaik

• Untuk memperjelas, tes ini memeriksa 47 gen yang terkait dengan peningkatan risiko kanker. Berbeda dengan tes darah seperti Galleri, ini bukan tes yang memberi tahu apakah Anda saat ini mengidap kanker
  0: https://www.galleri.com/

  • Tes darah yang berpotensi memberi tahu apakah ada kanker sebenarnya sudah cukup banyak. Contoh lain ada di sini: https://www.personalgenome.com/products/elio-plasma-resolve
    Kesamaannya, semuanya bukan persetujuan FDA, melainkan tes CLIA
    Tes Invitae dalam artikel asal mendapat persetujuan FDA, dan itu sama sekali bukan pencapaian kecil. Prosesnya tidak mudah dan sangat memperkuat kredibilitas teknologinya
    Jika Grail bisa mendapatkan persetujuan FDA untuk tesnya, mereka pasti sudah melakukannya
  • Saya tidak tahu mana di antaranya yang benar-benar bisa mengarah pada tindakan nyata. Saya penasaran apakah ada rekomendasi konkret selain “makan sehat, berolahraga, dan jangan merokok”
    Sepertinya ini juga bisa hanya memicu kecemasan

• Yang paling saya khawatirkan dari tes semacam ini adalah apa arti mengetahui profil risiko diri sendiri di masa depan bagi kemampuan mendaftar atau mempertahankan asuransi kesehatan, atau bagi premi asuransi. Karena saya tinggal di Belanda, mungkin ini bukan masalah besar, tetapi di AS bisa berbeda, dan masa depan tidak bisa diketahui
  Karena itu saya jadi kurang ingin, atau sama sekali tidak ingin, menjalani tes seperti ini

  • Di AS ada Genetic Information Nondiscrimination Act yang disahkan pada 2008, yang melarang diskriminasi asuransi berdasarkan informasi genetik. Tes darah rutin—lebih tepatnya tes genetik—tampaknya akan menjadi undang-undang acuan penting dalam 50 tahun ke depan seiring membawa layanan kesehatan preventif ke tahap berikutnya
    https://www.genome.gov/about-genomics/policy-issues/Genetic-...
  • Di AS seharusnya ini tidak menjadi masalah. ACA mewajibkan perusahaan asuransi menanggung orang yang memiliki kondisi yang sudah ada sebelumnya
    GINA yang disebut dalam komentar saudara juga relevan di sini, tetapi saya tidak begitu ingat namanya
  • Saya penasaran apakah informasi seperti ini juga bisa menghambat seseorang mendapatkan pekerjaan. Jika ada dua kandidat dengan syarat lain yang sama, sebagian perusahaan mungkin ingin memilih orang yang tidak memiliki risiko kanker besar
  • Di AS, GINA seharusnya melindungi dalam hal asuransi kesehatan, tetapi perlindungan itu tidak selalu meluas ke bentuk asuransi lain
  • Untuk pemanfaatan yang terasa seperti fiksi ilmiah, ada kasus ketika agen prognosis, diagnosis, dan active learning yang menarik informasi dari rekam medis elektronik memakai ini sebagai probabilitas awal
    Pada tingkat teknologi yang lebih rendah, jika ada varian terkait tumor yang berdampak besar, orang tersebut dan dokternya akan lebih waspada dalam memantau atau memeriksa kanker tertentu
    Perlu diingat bahwa semakin dini kanker ditemukan, prognosisnya membaik secara dramatis

• Invitae melakukan hal yang sangat baik dalam mengomersialkan tes diagnostik genetik berkualitas tinggi dan menawarkannya langsung kepada konsumen dengan harga yang wajar. Saya menggunakannya untuk skrining prenatal, dan mereka menyediakan tes DNA sirkulasi dengan harga masuk akal, yang biasanya hanya ditanggung asuransi pada kehamilan usia lanjut
  Saya berharap penanggung asuransi menanggung tes-tes seperti ini agar Invitae mendapat kompensasi yang lebih layak atas pekerjaannya, tetapi sistem layanan kesehatan AS memang sangat aneh
  Salah satu masalah pada tes genetik semacam ini, terutama bidang seperti farmakogenomik, adalah para dokter belum mengintegrasikannya ke dalam praktik klinis atau alur kerja mereka. Jadi, meski tes memberikan informasi yang dapat ditindaklanjuti, sering kali mereka tidak benar-benar tahu apa yang harus dilakukan

  • Saya penasaran apa saja kasus penggunaan tes genetik prenatal selain eugenika

• Saya pernah menjalani tes Invitae terkait IVF. Jujur saja, jika ini memungkinkan, rasanya hampir tidak etis untuk tidak memeriksa apakah Anda dan pasangan memiliki ketidakcocokan genetik yang cukup serius sehingga perlu diakali lewat IVF

• Benar bahwa kita harus memainkan kartu yang dibagikan kepada kita
  Namun mengetahui peluang diri sendiri itu baik
  Yang lebih baik adalah saat kita bisa mengobati kanker dan menarik kartu baru

• Tautan langsung pengumuman FDA:
  https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-gran...

• Ini memang hal yang bagus, tetapi bukankah gen-gen seperti ini juga diidentifikasi oleh tes DNA murah seperti 23andMe? Setahu saya mutasi BRCA1 dan BRCA2 jelas diperiksa.
  Atau saya penasaran apakah tes ini mencakup jauh lebih banyak varian.

  • 23andMe memeriksa sekitar 1 juta titik di seluruh genom dan menggunakan korelasi dengan varian patogenik yang sudah diketahui. Sebaliknya, tes Invitae benar-benar melakukan sequencing pada wilayah coding gen-gen terkait dan sebagian area di sekitarnya, sehingga dapat mendeteksi mutasi langka[0].
    Selain itu, Invitae mencurahkan upaya yang sangat besar untuk menentukan apakah varian tertentu—varian yang akan ada sangat banyak pada siapa pun—bersifat jinak atau patogenik.
    Invitae terutama telah berargumen bahwa pendekatan seperti 23andMe akan melewatkan banyak varian penting pada sebagian kelompok yang kurang terwakili [1].
    Penafian: saya mantan karyawan Invitae, dan masih memegang saham yang dulu jumlahnya lumayan banyak. Semua pandangan adalah pendapat pribadi.
    [0] Maksudnya langka pada skala populasi. Sebagai pendekatan yang baik, setiap orang hanya memiliki 0, 1, atau 2 salinan untuk polimorfisme tertentu.
    [1] https://www.biospace.com/article/invitae-challenges-accuracy...
  • Ada perbedaan besar antara apa yang 23andMe sertakan dalam teknologi dan laporannya, dengan solusi tes medis yang benar-benar dapat dioperasikan. Meski begitu, 23andMe juga mempromosikan bahwa hasilnya relevan secara medis: https://www.23andme.com/brca/
    Selama beberapa waktu hanya Myriad yang dapat melakukan tes BRCA1/2, karena mereka memiliki paten atas urutan gen yang sebenarnya. Kasus ini sampai ke Mahkamah Agung, dan pengadilan memutuskan bahwa urutan gen manusia tidak dapat dipatenkan.
  • Pendekatannya berbeda. 23andMe juga memasang penjelasan singkat tentang hal ini: https://customercare.23andme.com/hc/en-us/articles/202904600...

• Invitae telah melakukan pekerjaan yang baik dalam memperluas tes genetik dan meningkatkan aksesibilitasnya, tetapi mereka memilih strategi pertumbuhan tinggi yang berisiko dan harus membayar harganya ketika kondisi ekonomi berubah.
  Saya berharap upaya itu tidak hilang, meskipun perusahaan ini dalam jangka panjang tidak dapat bertahan dalam bentuknya saat ini.

• Tes Galleri dari Grail mendeteksi lebih dari 40 jenis kanker melalui tes darah, sebagian bahkan pada tahap sedini stadium 1.
  Biayanya sekitar 1.000 dolar AS per tes.