Memperkuat sinyal usus-otak pada tikus tua membalikkan penurunan kognitif dan meningkatkan pembentukan memori

• Penuaan menyebabkan perubahan mikrobiota usus, yang melemahkan transmisi sinyal saraf vagus antara usus dan otak sehingga kemampuan membentuk memori menurun
• Tim peneliti memulihkan daya ingat dan kemampuan belajar tikus tua hingga setara dengan individu muda melalui stimulasi saraf vagus
• Peningkatan bakteri tertentu, Parabacteroides goldsteinii, berhubungan langsung dengan penurunan aktivitas hippocampus dan penurunan fungsi kognitif
• Respons peradangan di usus menekan sinyal saraf vagus, dan proses ini bertindak sebagai penyebab langsung penurunan memori
• Pengaturan koneksi usus-otak diajukan sebagai strategi terapi yang dapat membalikkan penurunan kognitif terkait penuaan

---

Keterkaitan mikrobiota usus dan fungsi kognitif

• Perubahan komposisi mikrobiota pada usus tikus tua berkaitan dengan penurunan kognitif
  • Sel imun mendeteksi perubahan ini dan memicu respons peradangan, yang mengganggu transmisi sinyal saraf vagus
  • Akibatnya, aktivitas hippocampus menurun dan kemampuan pembentukan memori ikut melemah
• Melalui stimulasi saraf vagus, daya ingat dan kemampuan penjelajahan ruang pada tikus tua pulih hingga setara dengan tikus muda
• Peneliti mengonfirmasi bahwa penurunan memori tidak hanya dipengaruhi faktor di dalam otak, tetapi juga dapat diatur oleh perubahan lingkungan usus

Eksperimen pertukaran mikrobiota usus

• Saat tikus muda (2 bulan) dan tikus tua (18 bulan) dipelihara bersama, mikrobiota usus tikus muda berubah menjadi tipe tua
  • Mereka menunjukkan perilaku mirip tikus tua, dengan penurunan kemampuan mengenali objek baru dan keluar dari labirin
• Tikus yang dibesarkan di lingkungan bebas kuman tidak menunjukkan penurunan memori
  • Namun, tikus muda yang menerima transplantasi mikrobiota dari tikus tua mengalami penurunan fungsi kognitif yang tajam
• Sebaliknya, ketika tikus muda dengan mikrobiota tipe tua diberi antibiotik spektrum luas selama 2 minggu, fungsi kognitifnya pulih

Peran bakteri tertentu dan metabolit

• Pada tikus tua, proporsi Parabacteroides goldsteinii meningkat, dan bakteri ini berkaitan langsung dengan penurunan memori
  • Ketika bakteri ini dimasukkan ke usus tikus muda, terjadi penurunan aktivitas hippocampus dan penurunan performa kognitif
• Peningkatan bakteri ini menaikkan kadar medium-chain fatty acids, dan
  • zat ini memicu respons peradangan pada myeloid cells
  • Peradangan menekan aktivitas saraf vagus dan fungsi hippocampus, sehingga berujung pada penurunan kemampuan pembentukan memori

Stimulasi saraf vagus dan efek pemulihan

• Ketika molekul pengaktivasi saraf vagus diberikan pada tikus tua, fungsi kognitif mereka pulih hingga hampir tak dapat dibedakan dari tikus muda
• Peneliti mengungkap jalur tiga tahap: penuaan usus → perubahan mikrobiota → peradangan imun → penekanan saraf vagus → penurunan memori
• Dengan membalikkan jalur ini melalui stimulasi saraf vagus, fungsi memori dapat dipulihkan

Potensi penerapan pada manusia dan riset lanjutan

• Peneliti sedang menyelidiki apakah jalur usus-otak yang sama juga ada pada manusia
• Stimulasi saraf vagus sudah merupakan teknologi yang mendapat persetujuan FDA untuk depresi, epilepsi, dan terapi pemulihan stroke
• Hal ini menunjukkan potensi pengembangan metode peningkatan fungsi kognitif non-invasif melalui pengaturan metabolit mikrobiota usus
• Sinyal dari usus dapat memainkan peran penting dalam contextualization pembentukan memori
• Studi ini dilakukan terutama oleh Stanford Medicine dan Arc Institute, serta dipublikasikan di Nature

[GN⁺]

Komentar Hacker News

• Banyak orang meremehkan artikel ini karena tikus tidak disebutkan di judulnya, tetapi gagasan bahwa mikrobioma usus memengaruhi perilaku manusia sudah berkali-kali didokumentasikan
  Bagian tentang peningkatan memori itu menarik, tetapi karena banyak yang cuma menertawakannya dan lanjut begitu saja, saya ingin membagikan beberapa contoh menarik

  • "My butt made me crave candy"
  • "Gee, I'm not bipolar anymore thanks to my husband's butt juice infusion"
    Ini benar-benar dunia yang aneh tapi menarik
  • Saya juga percaya penelitian ini mungkin benar
    Setelah berhenti minum alkohol dan narkoba (terutama ganja), mengatur pola makan agar maag bisa dikendalikan tanpa obat, dan menstabilkan jam makan, saya merasa ingatan saya kembali
    Saya juga pernah menjalani operasi pengangkatan kantong empedu, tetapi itu tidak menyelesaikan masalah, malah membuat saya jauh lebih cerdas dalam memilih jenis dan variasi makanan
    Saya terutama merasa bahwa alkohol merusak mikrobioma usus dan sistem pencernaan saya
  • Banyak pengguna HN yang merasa lebih paham sains hanya karena tahu soal p-hacking atau keterbatasan model hewan
  • Menurut saya riset mikrobioma usus itu dibesar-besarkan
    Bahkan studi yang mencoba transplantasi feses untuk mengobati gangguan mental juga tidak menunjukkan efek
    Dalam pola seperti ini, begitu eksperimennya dibuat blinded, efeknya biasanya hilang
  • Dulu South Park juga pernah punya episode tentang transplantasi feses Tom Brady
  • Frasa “butt juice infusion” lucu sekali xD

• Ini memang eksperimen pada tikus, tetapi ada banyak studi pada manusia yang juga mendukung koneksi usus-otak (gut-brain connection)
  Hal yang menarik dari paper ini adalah mereka menyuntikkan capsaicin dalam dosis sangat rendah (5 μg/kg), lalu aktivitas FOS di hipokampus dan memori pada tikus tua pulih sepenuhnya
  Artinya, zat yang ada dalam suplemen cabai cayenne itu juga bisa relevan
  Buku terkait antara lain The Mind-Gut Connection dan The Psychobiotic Revolution

  • Saya bukan lulusan neuroscience, tetapi profesor saya dulu suka bilang, “tikus bisa menyembuhkan apa saja”
    Dalam demensia, kecanduan, penurunan kognitif, dan sebagainya, hasil pada tikus sering luar biasa, tetapi hampir tidak pernah terulang pada manusia
  • Saya sangat suka aneka cabai sampai menganggapnya sebagai satu kelompok makanan tersendiri, tetapi saya tidak tahu apakah capsaicin yang dikonsumsi oral memengaruhi memori
    Capsaicin yang diberikan lewat suntikan mungkin punya efek berbeda pada hipokampus, tetapi saya tidak terlalu paham mekanisme penyerapannya, jadi perlu cari tahu lebih lanjut
  • Sudah tak terhitung paper tentang bahan makanan sederhana yang menghasilkan keajaiban pada tikus
    Tetapi kebanyakan tidak bisa direplikasi
    Karena itu, saya tidak lagi percaya pada hasil yang terlihat terlalu bagus hanya dari satu paper

• Saya rasa ada tabu budaya di balik topik ini
  Buang air besar, seperti seks atau kematian, adalah hal yang enggan dibicarakan dalam masyarakat beradab, padahal inti keberadaan manusia sebenarnya adalah pencernaan dan pembuangan
  Otak boleh saja sangat pintar, tetapi untuk mempertahankannya, pada akhirnya kita tetap bergantung pada ‘bagian itu’

• Menarik bahwa jika bakteri dari tikus tua diberikan ke tikus muda, mereka menunjukkan perilaku tua, tetapi sebaliknya tidak menjadi muda lagi
  Mungkin karena bakteri yang menua memiliki sifat yang lebih dominan

• Orang-orang harus makan serat pangan jauh lebih banyak
  Serat membersihkan usus dan hati, menyerap kolesterol, memperlambat respons insulin, dan membuat kenyang lebih lama
  Mikrobioma usus juga membutuhkan serat
  Daripada ikut diet tren, lebih penting makan apa yang disukai sambil memastikan cukup serat setiap hari

  • Setuju. Kalau kita mengasumsikan ada dua jenis mikroba di usus, A berkembang cepat pada pola makan tinggi kalori rendah serat, sedangkan B berkembang lambat pada pola makan tinggi serat
    A mungkin mendorong pilihan makanan yang tidak sehat pada manusia, sedangkan B tidak
    Menarik untuk dipikirkan mikroba mana yang ingin kita pelihara di usus kita
  • Saya juga menjalankan pendekatan serupa. Saya menambahkan chia seed ke semua makanan, dan sering makan edamame, goji berry, kacang polong, dan sebagainya
    Ini untuk kesehatan, tetapi juga karena saya latihan beban dan ingin sebisa mungkin memenuhi protein dari makanan
  • Kuncinya adalah makan whole food yang tidak diproses
  • Saya juga merekomendasikan resistant starch yang sedang banyak diperhatikan belakangan ini
    Video terkait
  • Tulisan ini membahas riset ilmiah, jadi agak disayangkan kalau yang diberikan cuma opini pribadi sederhana

• Bukan “kamu” yang mengidam makanan, melainkan mikrobioma usus
  Misalnya, mikroba pemakan gula yang tidak mendapat gula akan mengirim sinyal ke otak untuk meminta “lebih lagi”
  Itulah mengapa kalau berhenti makan manis, pada akhirnya keinginan itu hilang. Mikroba tersebut mati atau menjadi dorman

  • Ungkapan “kita tidak mengidam” berpotensi menyesatkan
    Mikroba memang memengaruhi, tetapi manusia sendiri juga makhluk yang memiliki keinginan
  • Kalau itu benar, maka saat minum antibiotik ngidam gula seharusnya hilang
    Tetapi kenyataannya tidak begitu. Manusia berevolusi untuk secara naluriah menyukai makanan enak
  • Menurut saya itu teori yang sepenuhnya ngaco
  • Seperti ‘Selfish Gene’ dari Richard Dawkins, saya jadi teringat konsep ‘Selfish Tube’
    Pada akhirnya, manusia seperti makhluk yang hidup berpusat pada GI tract (saluran pencernaan)

• Paper ini adalah studi yang dirancang dengan sangat baik, dan penafsirannya hati-hati terkait kemungkinan penerapan pada manusia
  Paper Nature asli juga tersedia, dan bagian diskusinya sangat mengesankan

• Dalam buku Datis Kharrazian tahun 2014 Why Isn't My Brain Working?, konsep koneksi usus-otak seperti ini sudah dibahas

• Datanya terlihat terlalu bagus sampai terasa mencurigakan
  Penelitian seperti ini sering kali beberapa tahun kemudian ternyata salah
  Contohnya bisa dilihat pada kasus penarikan paper di Science

  • Datanya tidak dibuka, jadi mustahil diverifikasi
    Kemungkinan besar mereka memakai ambang P=0.05 yang umum
    Untuk hasil yang seheboh ini, seharusnya diperlukan nilai P yang jauh lebih rendah

• Untuk topik seperti ini, mencoba sendiri mungkin lebih cepat
  Terlalu banyak pihak berkepentingan kalau harus menunggu sistem memberi jawaban, dan keputusan mereka tidak selalu sejalan dengan kepentingan pribadi seseorang