Pada 2010 saya melakukan riset sarjana tentang agregat amiloid, dan motivasinya adalah Alzheimer
Bahkan dari makalah-makalah yang terbit saat itu pun sudah cukup jelas bahwa ini lebih mirip gejala daripada mata rantai mekanistik langsung dari penyakitnya
Itu sudah 16 tahun yang lalu
Saat itu sudah ada model biologis, ada juga beberapa obat yang aktif pada model tersebut, dan pada manusia pun terlihat sedikit sinyal efikasi
Masalahnya, modelnya sendiri bisa jadi salah, dan Pharma membakar miliaran dolar di sini sambil mengejar pasar terbesar yang bisa dibayangkan
Terlepas dari apakah ini penipuan atau sekadar hipotesis yang salah, masih terlalu banyak hal dalam biologi manusia yang belum kita pahami
Industri farmasi terus berjalan justru karena perkiraan-perkiraan yang tidak sempurna seperti ini terkadang memang cukup tepat
Kalau mau membaca lebih lanjut, lihat blog In the Pipeline
Adanya penipuan tidak otomatis berarti hipotesis amiloid itu salah
Bisa jadi itu masih model terbaik yang kita punya, dan paling jauh hanya berarti fondasinya lebih goyah dari yang kita kira, bukan bantahan yang menentukan
[1] https://www.astralcodexten.com/p/in-defense-of-the-amyloid-h...
Model yang salah dan penipuan bukan hal yang sama
Dalam biologi ada sangat banyak model yang kelihatannya masuk akal, tetapi belakangan terbukti tidak lengkap atau menyesatkan
Mengatakan kita tidak tahu semua detail biologi manusia terdengar nyaris seperti tautologi
Apa pun X, pernyataan bahwa kita tidak tahu semua detail X akan selalu benar
Justru penting untuk membedakan apakah ini penipuan atau sekadar kesalahan
Di sinilah kita bisa melihat seberapa rusaknya sistem sains, dan kalau ini tidak diperbaiki, kita bisa terus membuang puluhan tahun dan miliaran dolar lagi di masa depan
Saya juga terus merujuk ke artikel ini https://www.statnews.com/2019/06/25/alzheimers-cabal-thwarte...
Seperti yang dikutip di sana, tampaknya kubu amiloid bukan semacam kelompok konspirasi, melainkan orang-orang yang sungguh percaya bahwa mereka benar dan bahwa memusatkan dana serta perhatian ke sana adalah pilihan terbaik
Namun pada akhirnya, groupthink memang bisa menunda kemajuan riset medis selama puluhan tahun
Ini bukan hanya terjadi pada Alzheimer, dan budaya persetujuan FDA juga tampaknya punya kecenderungan kuat untuk menghindari tanggung jawab sehingga enggan menerima profil pengambilan risiko yang sebenarnya bisa menyelamatkan banyak pasien
Namun kalau melihat sejarah FDA di bidang ini, justru kesannya lebih dekat ke terlalu mudah menerima obat dengan bukti efikasi lemah dan efek samping serius
Dalam kasus Alzheimer, mungkin akan lebih baik jika FDA lebih ketat dalam menuntut pembuktian efikasi, alih-alih terseret oleh kelompok pasien, keluarga, dan perusahaan farmasi
Ini juga terasa mirip dengan arsitektur perangkat lunak
Begitu sejak awal kita memilih satu framework atau pola lalu membangun semuanya di atas itu, ketika belakangan muncul bukti bahwa fondasinya salah, biaya untuk beralih sudah terlalu besar sehingga lebih murah terus membangun di atas dasar yang rusak
Hipotesis amiloid terasa seperti bentuk utang teknis, dan "cabal" itu tampaknya lebih dekat ke pembelaan rasional terhadap sunk cost daripada konspirasi
Ada ungkapan bahwa sains maju satu kematian pada satu waktu, dan saya berharap LLM/AI bisa sedikit mengubah itu
Semoga pemain kecil pun bisa memakai sumber daya yang dulu tak terjangkau untuk menghasilkan temuan yang menantang arus utama
Kalau tidak, artinya saya hanya bisa berharap tidak terkena Alzheimer sampai kelompok dominan saat ini mundur
Hal seperti ini sangat sering terjadi di dunia sains
Begitu kebenaran yang diterima luas menjadi X, makalah yang bertentangan dengan X atau menunjukkan bahwa X salah akan sulit diterbitkan, dan pada akhirnya pendanaannya pun mengering
Saat pertama membaca artikel itu saya marah, tetapi setelah mengikuti perkembangan terbaru, saya akhirnya sampai pada kesimpulan yang mirip
Banyak kata seperti nefarious, fraud, dan corrupt dipakai, tetapi saya tidak merasa ada orang yang secara aktif berniat merugikan
Kerusakan sebenarnya datang dari groupthink dan dari tersedotnya sumber daya yang seharusnya bisa dipakai meneliti penyebab lain
Saya ingat dulu ada seseorang di HN yang mengaku peneliti Alzheimer dan mengatakan bahwa untuk mendapat dana bagi hipotesis alternatif, bahkan di proposal pun harus ada setidaknya sedikit penyebutan beta amyloid
Apakah semuanya sia-sia? Tidak juga, karena sekarang arahnya tampak menuju pandangan bahwa beta amyloid tetap terlibat, tetapi Alzheimer adalah penyakit multifaktorial
Kalau sistem riset lebih terbuka terhadap ide baru, penyebab-penyebab lain itu mungkin sudah digali sejak puluhan tahun lalu
Menurut saya masalah terbesarnya adalah terkuncinya fokus pada Abeta 42 peptide fragment sebagai penyebab
Obsesi tunggal seperti ini sangat cocok dengan struktur hibah riset yang memberi imbalan kepada orang yang pandai bermain tim
Buku How Not to Study a Disease karya Karl Herrup sangat bagus membahas topik ini, dan walau mungkin membuat banyak musuh, saya rasa isinya pada dasarnya benar
Konsensus saat ini tampaknya mengarah pada pandangan bahwa apa yang kita sebut Alzheimer sebenarnya adalah kumpulan penyakit yang heterogen, dengan banyak faktor yang berkontribusi bersama-sama
Ini kelihatannya bukan artikel melainkan hampir seperti transkrip podcast, dan di sini tampaknya dikatakan bahwa kekakuan itu pada dasarnya terjadi karena penipuan
Mereka menuduh sebagian data sengaja dimanipulasi untuk menghasilkan kesimpulan yang diinginkan, dan salah satu narasumbernya disebut sebagai penulis buku lain tentang topik ini
Saya tidak bisa menjamin keakuratannya, tetapi setidaknya saya melihatnya sebagai sesuatu yang jauh dari tidak berbahaya
Ini mengingatkan saya pada skizofrenia
Seolah-olah kita menggabungkan banyak hal berbeda yang belum benar-benar kita pahami di bawah satu label yang sangat luas
Buku lain yang disebut di podcast, Doctored, juga menyampaikan inti yang serupa
Yaitu bahwa karena "sains" yang nyaris palsu, uang dan riset dalam jumlah besar pada dasarnya diarahkan ke jalur yang hampir fiktif
Saat orang memuja "the science", yang sebenarnya mereka maksud adalah metode ilmiah, tetapi sering lupa bahwa pelaksana metode itu adalah manusia yang tidak sempurna dan kadang sangat egoistis
Setidaknya pada sebagian kasus Alzheimer, bukti genetika bahwa amyloid-beta terlibat secara kausal masih sangat kuat
Fakta bahwa obat seperti Lecanemab dan Donanemab memperlambat progresi juga saya anggap sebagai bukti kuat yang mendukung hipotesis amiloid
Hambatan yang sebenarnya adalah sulitnya menargetkan bentuk patologis amyloid-beta, dan entah mengapa perusahaan farmasi lebih fokus pada gumpalan amiloid padat di otak
Salah satu alasan besar lambatnya perkembangan adalah karena pengembangan obat memang memakan waktu sangat lama
Senyawa baru saja butuh 2–3 tahun studi keamanan sebelum bisa diberikan kepada pasien sungguhan, dan penyakit yang berkembang lambat seperti Alzheimer memerlukan setidaknya 2 tahun follow-up untuk melihat efikasi, kecuali kalau obatnya benar-benar ajaib
Sayangnya, bukti bahwa Lecanemab dan Donanemab memperbaiki gejala secara bermakna tampak sangat lemah
Tinjauan sistematis terbaru juga mengarah ke sana, tetapi itu tidak berarti amiloid sama sekali tidak berperan
Mungkin saja titik intervensinya memang sudah terlalu terlambat
[0] https://www.cochrane.org/evidence/CD016297_are-medicines-ant...
Ada pepatah agar jangan mengaitkan pada niat jahat sesuatu yang bisa dijelaskan oleh ketidakmampuan, tetapi menurut saya Alzheimer pada akhirnya adalah produk dari penuaan
Dan penuaan sendiri adalah topik yang menghadapi hambatan ideologis yang kuat, sehingga sistem medis cenderung hanya menangani kumpulan gejala yang dibingkai sebagai penyakit, bukan akar masalahnya
Karena itu, mengobati kumpulan gejala yang kita sebut Alzheimer menjadi jauh lebih sulit
Prediktor tunggal terbaik Alzheimer adalah usia
Tetapi dari anggaran NIA tahun fiskal 2025 sebesar 4,5 miliar dolar, sekitar 60% dialokasikan ke Alzheimer dan demensia terkait, sementara Division of Aging Biology yang meneliti mekanisme dasar penuaan hanya mendapat 9%
Bahkan ada lelucon internal bahwa huruf A pada NIA bukan berarti Aging melainkan Alzheimer’s
Yang lebih pahit lagi, kalau kita menyelaraskan lintasan kognitif hanya pada orang yang nantinya menjadi AD, sekitar setengah variasi skor tes dijelaskan oleh usia saja
Untuk jam penuaan, kita menghabiskan dana 7 kali lebih sedikit daripada untuk penyakitnya
Masyarakat secara keseluruhan tampaknya sudah terlalu terbiasa melihat kematian orang tua dan kakek-nenek, sehingga hampir mustahil membayangkan cara pandang lain
Saya berharap penuaan diperlakukan sebagai penyakit, bukan dianggap baik hanya karena terasa alami
Otak adalah sistem dinamis, dan pemahaman kita tentangnya masih sangat terbatas
Agar tidak mengalami degenerasi, proses pemeliharaan aktif harus terus berjalan, dan mungkin itu juga berkaitan dengan mengapa kurang tidur pada akhirnya bisa berakibat fatal
Sains bahkan masih jauh dari tahap sekadar membuat daftar proses-proses yang relevan, apalagi memahami sepenuhnya bagaimana semuanya bekerja
Alzheimer tampak lebih mirip disregulasi pemeliharaan daripada penyakit dengan satu titik kegagalan, sehingga ada banyak faktor yang bisa menaikkan atau menurunkan risiko
Pencegahan mungkin akan jauh membaik sehingga kita bisa menurunkan insidensi menjadi seperlima atau menunda munculnya gejala hingga di luar rentang usia hidup, tetapi harapan akan adanya satu "obat" tunggal terasa lebih seperti angan-angan
Lagi pula, seperti gasing yang porosnya mulai goyah, begitu stabilitas dasarnya rusak, sangat sulit mengembalikannya ke keadaan semula; paling jauh mungkin kita hanya bisa sedikit memperlambatnya
Kemungkinan lain yang lebih tidak nyaman adalah, jika sebagian besar intervensi yang efektif ternyata berupa faktor sosial dan gaya hidup, maka muncul pertanyaan apakah orang sungguh punya pilihan nyata untuk mengaksesnya
Hanya dari kebutuhan waktu, energi, fasilitas, dan sumber daya untuk berolahraga dan hidup aktif saja, kita sudah tahu ada efek perlindungan tingkat sedang
Saya terkejut hipotesis yang relatif baru dari pihak Harvard tidak disebut di teks, yaitu bahwa konsentrasi litium yang rendah di otak mungkin menjadi penyebab banyak kasus Alzheimer
Ini masih tahap awal dan kebanyakan berbasis model tikus, tetapi setahu saya hipotesisnya juga didasarkan pada perbedaan yang terlihat pada jaringan otak manusia pascakematian
Kekhawatiran terbesar saya adalah kandidat terapinya berupa suplemen umum yang tidak bisa dipatenkan, lithium orotate, sehingga mungkin tidak akan diteliti cukup jauh
Saya sendiri sudah mulai mengonsumsinya karena saya setengah baya dan punya riwayat keluarga
Suplemen ini sudah dijual selama puluhan tahun dan pada dosis itu peluang efek sampingnya tampak sangat rendah, jadi dalam skenario terburuk saya hanya membuang uang, dan menurut saya itu sepadan dibanding kemungkinan mencegah demensia
Contoh referensi yang dimaksud adalah ini https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S027323002...
Saya pada dasarnya setuju, dan menurut saya keamanannya pada dosis yang tepat juga sudah cukup dipelajari, tetapi studi yang Anda tautkan dilakukan pada tikus, jadi tidak cocok dipakai sebagai bukti keamanan pada manusia
Akan lebih baik menautkan studi manusia yang lebih relevan
Saya juga kadang bereksperimen sedikit dengan suplemen yang kurang dikenal, tetapi jenis studi seperti itu sendiri sama sekali tidak boleh dipakai untuk menyimpulkan bahwa sesuatu aman bagi manusia
Secara pribadi, bahkan 1 mg per hari pun membuat saya agak lesu dan sulit fokus, jadi setelah dua hari saya menghentikannya secara konservatif
Mungkin saja saya akan terbiasa, tetapi respons sebesar itu saja sudah cukup membuat saya tak ingin melanjutkan
Menarik
Saya juga mengonsumsi orotate, tetapi seperti komentar lain, saya jadi sangat mengantuk sehingga meminum jauh di bawah 1 mg/hari
Saya sempat bertanya-tanya apakah itu proses otak sedang "membersihkan sampah"
Tadi saya sempat melihat komentar di sini yang merekomendasikan Dr Michael Nehls karena menulis tentang litium dan demensia, tetapi sekarang komentarnya sudah hilang
Sebenarnya menurut saya cukup sederhana 1–5 mg lithium orotate, vitamin D, omega-3 berbasis alga dengan polyphenol tinggi, olahraga setiap hari, dan makanan yang layak alih-alih makanan olahan yang umum di AS
Nenek saya berusia 94 tahun dan masih sangat tajam secara mental, dan itu selalu membuat saya kagum https://michael-nehls.de/
Setiap kali melihat pembahasan ini saya selalu tergoda untuk mencobanya, tetapi hasilnya selalu membuat saya merasa sangat tidak enak
Tampaknya untuk brain chemistry saya, lebih baik tanpa itu
Saya belum membaca teks lengkapnya, tetapi hipotesis amiloid jelas punya dasar ilmiah yang kuat
Alzheimer bisa muncul karena mutasi turunan pada gen APP atau presenilin, dan dalam kasus seperti itu penyakitnya bahkan bisa muncul sekitar usia 40 tahun
Di sisi lain ada juga Alzheimer sporadis setelah usia 65 tahun, dan patologi otaknya mirip pada kedua kasus itu
Secara khusus, amiloid berasal dari APP, dan presenilin memotong APP untuk menghasilkan peptida Aβ
Saat ini, satu-satunya kerangka yang bisa sekaligus menjelaskan mengapa patologi amiloid dan tau serupa antara AD onset dini akibat mutasi APP atau presenilin dan penyakit sporadis onset lambat adalah hipotesis amiloid
Selain itu, semua mutasi APP yang menyebabkan Alzheimer terkonsentrasi pada bagian yang merupakan atau tepat berdekatan dengan Aβ amyloid, bukan pada 95% molekul sisanya
Sampai ada penjelasan lain yang bisa menyatukan pengamatan-pengamatan ini, akan tetap ada orang yang mendukung hipotesis tersebut
Menurut saya alasan riset Alzheimer mandek selama puluhan tahun bukan hanya karena model amiloid yang cacat, tetapi juga karena paradigma biotech yang menua pada skala yang lebih besar
Industri ini terlalu lama mencari molekul kecil bertarget untuk menyelesaikan satu masalah biologis tertentu, dan itu bukan semata kekurangan visi, melainkan batas teknologi pada masanya
Namun menangani penyakit berantai dan sistemik seperti Alzheimer dengan satu molekul bertarget tunggal itu seperti berharap seluruh masalah pipa yang sudah berkarat selesai hanya dengan mengganti satu pipa
Ketidakcocokan mendasar inilah yang menghambat kemajuan klinis, dan saya rasa terapi ke depan justru akan lebih mirip jalur evolusi onkologi
Dulu orang mencari molekul universal untuk menyembuhkan kanker, tetapi sekarang yang lebih realistis adalah melakukan sekuensing mutanome tumor dan merancang intervensi yang dipersonalisasi
Saat sistem neurodegeneratif runtuh karena usia, tingkat kompleksitas biologis yang sama juga mulai terlihat
Sulit membayangkan satu small molecule tradisional bisa menyelamatkan jaringan yang gagal secara global
Terobosan nyata kemungkinan baru datang ketika modal mulai keluar dari pipeline warisan satu target ini dan benar-benar berpindah ke programmable biological systems
1 komentar
Komentar Hacker News
Pada 2010 saya melakukan riset sarjana tentang agregat amiloid, dan motivasinya adalah Alzheimer
Bahkan dari makalah-makalah yang terbit saat itu pun sudah cukup jelas bahwa ini lebih mirip gejala daripada mata rantai mekanistik langsung dari penyakitnya
Itu sudah 16 tahun yang lalu
Saat itu sudah ada model biologis, ada juga beberapa obat yang aktif pada model tersebut, dan pada manusia pun terlihat sedikit sinyal efikasi
Masalahnya, modelnya sendiri bisa jadi salah, dan Pharma membakar miliaran dolar di sini sambil mengejar pasar terbesar yang bisa dibayangkan
Terlepas dari apakah ini penipuan atau sekadar hipotesis yang salah, masih terlalu banyak hal dalam biologi manusia yang belum kita pahami
Industri farmasi terus berjalan justru karena perkiraan-perkiraan yang tidak sempurna seperti ini terkadang memang cukup tepat
Kalau mau membaca lebih lanjut, lihat blog In the Pipeline
Bisa jadi itu masih model terbaik yang kita punya, dan paling jauh hanya berarti fondasinya lebih goyah dari yang kita kira, bukan bantahan yang menentukan
[1] https://www.astralcodexten.com/p/in-defense-of-the-amyloid-h...
https://www.science.org/topic/blog-category/alzheimers-disea...
Dan kalau mau yang lebih menarik, ini juga layak dibaca
https://www.science.org/topic/blog-category/things-i-wont-wo...
Dalam biologi ada sangat banyak model yang kelihatannya masuk akal, tetapi belakangan terbukti tidak lengkap atau menyesatkan
Apa pun X, pernyataan bahwa kita tidak tahu semua detail X akan selalu benar
Di sinilah kita bisa melihat seberapa rusaknya sistem sains, dan kalau ini tidak diperbaiki, kita bisa terus membuang puluhan tahun dan miliaran dolar lagi di masa depan
Saya juga terus merujuk ke artikel ini
https://www.statnews.com/2019/06/25/alzheimers-cabal-thwarte...
Seperti yang dikutip di sana, tampaknya kubu amiloid bukan semacam kelompok konspirasi, melainkan orang-orang yang sungguh percaya bahwa mereka benar dan bahwa memusatkan dana serta perhatian ke sana adalah pilihan terbaik
Namun pada akhirnya, groupthink memang bisa menunda kemajuan riset medis selama puluhan tahun
Ini bukan hanya terjadi pada Alzheimer, dan budaya persetujuan FDA juga tampaknya punya kecenderungan kuat untuk menghindari tanggung jawab sehingga enggan menerima profil pengambilan risiko yang sebenarnya bisa menyelamatkan banyak pasien
Dalam kasus Alzheimer, mungkin akan lebih baik jika FDA lebih ketat dalam menuntut pembuktian efikasi, alih-alih terseret oleh kelompok pasien, keluarga, dan perusahaan farmasi
Begitu sejak awal kita memilih satu framework atau pola lalu membangun semuanya di atas itu, ketika belakangan muncul bukti bahwa fondasinya salah, biaya untuk beralih sudah terlalu besar sehingga lebih murah terus membangun di atas dasar yang rusak
Hipotesis amiloid terasa seperti bentuk utang teknis, dan "cabal" itu tampaknya lebih dekat ke pembelaan rasional terhadap sunk cost daripada konspirasi
Semoga pemain kecil pun bisa memakai sumber daya yang dulu tak terjangkau untuk menghasilkan temuan yang menantang arus utama
Kalau tidak, artinya saya hanya bisa berharap tidak terkena Alzheimer sampai kelompok dominan saat ini mundur
Begitu kebenaran yang diterima luas menjadi X, makalah yang bertentangan dengan X atau menunjukkan bahwa X salah akan sulit diterbitkan, dan pada akhirnya pendanaannya pun mengering
Banyak kata seperti nefarious, fraud, dan corrupt dipakai, tetapi saya tidak merasa ada orang yang secara aktif berniat merugikan
Kerusakan sebenarnya datang dari groupthink dan dari tersedotnya sumber daya yang seharusnya bisa dipakai meneliti penyebab lain
Saya ingat dulu ada seseorang di HN yang mengaku peneliti Alzheimer dan mengatakan bahwa untuk mendapat dana bagi hipotesis alternatif, bahkan di proposal pun harus ada setidaknya sedikit penyebutan beta amyloid
Apakah semuanya sia-sia? Tidak juga, karena sekarang arahnya tampak menuju pandangan bahwa beta amyloid tetap terlibat, tetapi Alzheimer adalah penyakit multifaktorial
Kalau sistem riset lebih terbuka terhadap ide baru, penyebab-penyebab lain itu mungkin sudah digali sejak puluhan tahun lalu
Menurut saya masalah terbesarnya adalah terkuncinya fokus pada Abeta 42 peptide fragment sebagai penyebab
Obsesi tunggal seperti ini sangat cocok dengan struktur hibah riset yang memberi imbalan kepada orang yang pandai bermain tim
Buku How Not to Study a Disease karya Karl Herrup sangat bagus membahas topik ini, dan walau mungkin membuat banyak musuh, saya rasa isinya pada dasarnya benar
Konsensus saat ini tampaknya mengarah pada pandangan bahwa apa yang kita sebut Alzheimer sebenarnya adalah kumpulan penyakit yang heterogen, dengan banyak faktor yang berkontribusi bersama-sama
Mereka menuduh sebagian data sengaja dimanipulasi untuk menghasilkan kesimpulan yang diinginkan, dan salah satu narasumbernya disebut sebagai penulis buku lain tentang topik ini
Saya tidak bisa menjamin keakuratannya, tetapi setidaknya saya melihatnya sebagai sesuatu yang jauh dari tidak berbahaya
Seolah-olah kita menggabungkan banyak hal berbeda yang belum benar-benar kita pahami di bawah satu label yang sangat luas
Yaitu bahwa karena "sains" yang nyaris palsu, uang dan riset dalam jumlah besar pada dasarnya diarahkan ke jalur yang hampir fiktif
Saat orang memuja "the science", yang sebenarnya mereka maksud adalah metode ilmiah, tetapi sering lupa bahwa pelaksana metode itu adalah manusia yang tidak sempurna dan kadang sangat egoistis
Setidaknya pada sebagian kasus Alzheimer, bukti genetika bahwa amyloid-beta terlibat secara kausal masih sangat kuat
Fakta bahwa obat seperti Lecanemab dan Donanemab memperlambat progresi juga saya anggap sebagai bukti kuat yang mendukung hipotesis amiloid
Hambatan yang sebenarnya adalah sulitnya menargetkan bentuk patologis amyloid-beta, dan entah mengapa perusahaan farmasi lebih fokus pada gumpalan amiloid padat di otak
Salah satu alasan besar lambatnya perkembangan adalah karena pengembangan obat memang memakan waktu sangat lama
Senyawa baru saja butuh 2–3 tahun studi keamanan sebelum bisa diberikan kepada pasien sungguhan, dan penyakit yang berkembang lambat seperti Alzheimer memerlukan setidaknya 2 tahun follow-up untuk melihat efikasi, kecuali kalau obatnya benar-benar ajaib
Tinjauan sistematis terbaru juga mengarah ke sana, tetapi itu tidak berarti amiloid sama sekali tidak berperan
Mungkin saja titik intervensinya memang sudah terlalu terlambat
[0] https://www.cochrane.org/evidence/CD016297_are-medicines-ant...
Ada pepatah agar jangan mengaitkan pada niat jahat sesuatu yang bisa dijelaskan oleh ketidakmampuan, tetapi menurut saya Alzheimer pada akhirnya adalah produk dari penuaan
Dan penuaan sendiri adalah topik yang menghadapi hambatan ideologis yang kuat, sehingga sistem medis cenderung hanya menangani kumpulan gejala yang dibingkai sebagai penyakit, bukan akar masalahnya
Karena itu, mengobati kumpulan gejala yang kita sebut Alzheimer menjadi jauh lebih sulit
Tetapi dari anggaran NIA tahun fiskal 2025 sebesar 4,5 miliar dolar, sekitar 60% dialokasikan ke Alzheimer dan demensia terkait, sementara Division of Aging Biology yang meneliti mekanisme dasar penuaan hanya mendapat 9%
Bahkan ada lelucon internal bahwa huruf A pada NIA bukan berarti Aging melainkan Alzheimer’s
Yang lebih pahit lagi, kalau kita menyelaraskan lintasan kognitif hanya pada orang yang nantinya menjadi AD, sekitar setengah variasi skor tes dijelaskan oleh usia saja
Untuk jam penuaan, kita menghabiskan dana 7 kali lebih sedikit daripada untuk penyakitnya
Saya berharap penuaan diperlakukan sebagai penyakit, bukan dianggap baik hanya karena terasa alami
Otak adalah sistem dinamis, dan pemahaman kita tentangnya masih sangat terbatas
Agar tidak mengalami degenerasi, proses pemeliharaan aktif harus terus berjalan, dan mungkin itu juga berkaitan dengan mengapa kurang tidur pada akhirnya bisa berakibat fatal
Sains bahkan masih jauh dari tahap sekadar membuat daftar proses-proses yang relevan, apalagi memahami sepenuhnya bagaimana semuanya bekerja
Alzheimer tampak lebih mirip disregulasi pemeliharaan daripada penyakit dengan satu titik kegagalan, sehingga ada banyak faktor yang bisa menaikkan atau menurunkan risiko
Pencegahan mungkin akan jauh membaik sehingga kita bisa menurunkan insidensi menjadi seperlima atau menunda munculnya gejala hingga di luar rentang usia hidup, tetapi harapan akan adanya satu "obat" tunggal terasa lebih seperti angan-angan
Lagi pula, seperti gasing yang porosnya mulai goyah, begitu stabilitas dasarnya rusak, sangat sulit mengembalikannya ke keadaan semula; paling jauh mungkin kita hanya bisa sedikit memperlambatnya
Kemungkinan lain yang lebih tidak nyaman adalah, jika sebagian besar intervensi yang efektif ternyata berupa faktor sosial dan gaya hidup, maka muncul pertanyaan apakah orang sungguh punya pilihan nyata untuk mengaksesnya
Hanya dari kebutuhan waktu, energi, fasilitas, dan sumber daya untuk berolahraga dan hidup aktif saja, kita sudah tahu ada efek perlindungan tingkat sedang
Saya terkejut hipotesis yang relatif baru dari pihak Harvard tidak disebut di teks, yaitu bahwa konsentrasi litium yang rendah di otak mungkin menjadi penyebab banyak kasus Alzheimer
Ini masih tahap awal dan kebanyakan berbasis model tikus, tetapi setahu saya hipotesisnya juga didasarkan pada perbedaan yang terlihat pada jaringan otak manusia pascakematian
Kekhawatiran terbesar saya adalah kandidat terapinya berupa suplemen umum yang tidak bisa dipatenkan, lithium orotate, sehingga mungkin tidak akan diteliti cukup jauh
Saya sendiri sudah mulai mengonsumsinya karena saya setengah baya dan punya riwayat keluarga
Suplemen ini sudah dijual selama puluhan tahun dan pada dosis itu peluang efek sampingnya tampak sangat rendah, jadi dalam skenario terburuk saya hanya membuang uang, dan menurut saya itu sepadan dibanding kemungkinan mencegah demensia
Contoh referensi yang dimaksud adalah ini
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S027323002...
Akan lebih baik menautkan studi manusia yang lebih relevan
Saya juga kadang bereksperimen sedikit dengan suplemen yang kurang dikenal, tetapi jenis studi seperti itu sendiri sama sekali tidak boleh dipakai untuk menyimpulkan bahwa sesuatu aman bagi manusia
Secara pribadi, bahkan 1 mg per hari pun membuat saya agak lesu dan sulit fokus, jadi setelah dua hari saya menghentikannya secara konservatif
Mungkin saja saya akan terbiasa, tetapi respons sebesar itu saja sudah cukup membuat saya tak ingin melanjutkan
Saya juga mengonsumsi orotate, tetapi seperti komentar lain, saya jadi sangat mengantuk sehingga meminum jauh di bawah 1 mg/hari
Saya sempat bertanya-tanya apakah itu proses otak sedang "membersihkan sampah"
Tadi saya sempat melihat komentar di sini yang merekomendasikan Dr Michael Nehls karena menulis tentang litium dan demensia, tetapi sekarang komentarnya sudah hilang
1–5 mg lithium orotate, vitamin D, omega-3 berbasis alga dengan polyphenol tinggi, olahraga setiap hari, dan makanan yang layak alih-alih makanan olahan yang umum di AS
Nenek saya berusia 94 tahun dan masih sangat tajam secara mental, dan itu selalu membuat saya kagum
https://michael-nehls.de/
Intinya adalah transport glukosa yang rendah di otak
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8772148/
APoE e4 juga menjadi faktor risiko karena ia mengatur transport glukosa
https://www.nature.com/articles/s41398-025-03550-w
Pada akhirnya otaklah yang makin kehilangan energi
Tampaknya untuk brain chemistry saya, lebih baik tanpa itu
Saya belum membaca teks lengkapnya, tetapi hipotesis amiloid jelas punya dasar ilmiah yang kuat
Alzheimer bisa muncul karena mutasi turunan pada gen APP atau presenilin, dan dalam kasus seperti itu penyakitnya bahkan bisa muncul sekitar usia 40 tahun
Di sisi lain ada juga Alzheimer sporadis setelah usia 65 tahun, dan patologi otaknya mirip pada kedua kasus itu
Secara khusus, amiloid berasal dari APP, dan presenilin memotong APP untuk menghasilkan peptida Aβ
Saat ini, satu-satunya kerangka yang bisa sekaligus menjelaskan mengapa patologi amiloid dan tau serupa antara AD onset dini akibat mutasi APP atau presenilin dan penyakit sporadis onset lambat adalah hipotesis amiloid
Selain itu, semua mutasi APP yang menyebabkan Alzheimer terkonsentrasi pada bagian yang merupakan atau tepat berdekatan dengan Aβ amyloid, bukan pada 95% molekul sisanya
Sampai ada penjelasan lain yang bisa menyatukan pengamatan-pengamatan ini, akan tetap ada orang yang mendukung hipotesis tersebut
Menurut saya alasan riset Alzheimer mandek selama puluhan tahun bukan hanya karena model amiloid yang cacat, tetapi juga karena paradigma biotech yang menua pada skala yang lebih besar
Industri ini terlalu lama mencari molekul kecil bertarget untuk menyelesaikan satu masalah biologis tertentu, dan itu bukan semata kekurangan visi, melainkan batas teknologi pada masanya
Namun menangani penyakit berantai dan sistemik seperti Alzheimer dengan satu molekul bertarget tunggal itu seperti berharap seluruh masalah pipa yang sudah berkarat selesai hanya dengan mengganti satu pipa
Ketidakcocokan mendasar inilah yang menghambat kemajuan klinis, dan saya rasa terapi ke depan justru akan lebih mirip jalur evolusi onkologi
Dulu orang mencari molekul universal untuk menyembuhkan kanker, tetapi sekarang yang lebih realistis adalah melakukan sekuensing mutanome tumor dan merancang intervensi yang dipersonalisasi
Saat sistem neurodegeneratif runtuh karena usia, tingkat kompleksitas biologis yang sama juga mulai terlihat
Sulit membayangkan satu small molecule tradisional bisa menyelamatkan jaringan yang gagal secara global
Terobosan nyata kemungkinan baru datang ketika modal mulai keluar dari pipeline warisan satu target ini dan benar-benar berpindah ke programmable biological systems