Vaksin HIV Baru Tunjukkan Hasil yang Belum Pernah Terjadi dalam Studi Praklinis

• Vaksin HIV yang dikembangkan oleh LJI, Scripps Research, dan IAVI memicu sejumlah besar antibodi penetralisir luas, mencatat respons antibodi HIV terkuat sejauh ini pada primata
• Untuk menghadapi masalah HIV yang menyamar dengan rantai gula, bermutasi cepat, dan bahkan mengubah bentuk selama proses infeksi, vaksin ini menerapkan pendekatan penargetan germline yang melatih pembentukan antibodi yang diinginkan sejak sel B awal
• Setelah kera rhesus diberi vaksin priming dan booster berurutan, sekitar 44% menghasilkan antibodi penetralisir luas yang melimpah, tetapi apakah ini benar-benar mencegah infeksi HIV tidak diuji
• Antibodi yang diinduksi mirip dengan antibodi yang ditemukan pada sebagian kecil orang terinfeksi HIV yang secara alami membuat antibodi penetralisir, dan para peneliti berencana meningkatkan tingkat respons dengan memperbaiki regimen booster
• Imunogen priming telah dievaluasi pada manusia dalam HVTN 144 dan saat ini uji fase 1 IAVI G004 sedang berlangsung, tetapi efektivitas seluruh regimen vaksinasi perlu dikonfirmasi secara terpisah dalam studi klinis manusia mendatang

---

Cara HIV Menghindari Respons Antibodi

• Sel B mengenali struktur molekuler patogen untuk membuat antibodi, dan seiring pematangan terus menyesuaikan struktur antibodinya agar lebih tepat berikatan dengan titik rentan
• HIV membuat respons sel B yang efektif menjadi sulit melalui tiga karakteristik pertahanan
  • Menyelubungi permukaannya dengan rantai gula (glycan) yang terus berubah sehingga menyamar seperti sel manusia
  • Bermutasi dengan cepat dan beragam, bukan hanya di seluruh dunia tetapi juga di dalam tubuh satu orang yang terinfeksi
  • Mengubah bentuk saat menginfeksi sel manusia, sehingga dapat segera membuat struktur yang dikenali sel B menjadi tidak berlaku
• Meski antibodi penetralisir terbentuk, mutasi atau perubahan bentuk virus dapat membuatnya kehilangan efektivitas

Dari Antibodi Penetralisir Luas yang Langka Menjadi Respons Umum

• Antibodi penetralisir luas dapat mengenali dan berikatan dengan struktur inti virus meskipun bagian lain HIV bermutasi
• Antibodi seperti ini sangat langka, dan hanya ditemukan dalam darah sebagian orang yang terinfeksi HIV
• Untuk membuat vaksin yang efektif, respons antibodi yang langka dalam kondisi alami harus diubah menjadi respons imun yang umum, dan LJI serta Scripps Research bekerja sama selama 14 tahun untuk itu
• Hasil penelitian dipublikasikan dalam makalah Nature

Rekayasa Balik Jalur Pematangan Sel B

• Para peneliti memeriksa karakteristik sel B yang membuat antibodi penetralisir HIV, lalu menelusuri proses pematangannya secara terbalik untuk menganalisis bagaimana sel B berubah ketika bertemu struktur HIV tertentu
• Jika sel B sejak awal terpapar sebagian protein selubung di bagian luar HIV, sel B matang ke arah yang menghasilkan antibodi penetralisir luas
• Dengan memasukkan antigen yang memicu respons imun ke dalam model vaksin, sel B dapat dilatih untuk mengenali dan menetralkan HIV secara dini dan berulang
• Schief Lab di Scripps Research membuat molekul vaksin yang menyerupai antigen HIV nyata melalui rekayasa molekuler

Priming dan Vaksinasi Booster Berurutan

• Vaksin diuji pada kera rhesus bersama Emory National Primate Research Center
• Vaksin priming pertama mengaktifkan sel B imatur pada tiap hewan, lalu booster ‘terpandu’ yang berurutan mengarahkannya ke jalur pematangan yang diinginkan
• Seluruh proses vaksinasi dirancang untuk memindahkan sel B secara bertahap dari keadaan imatur ke keadaan penetralisir luas
• Karena menargetkan sel B dalam keadaan garis germline yang imatur sejak sebelum pelatihan, pendekatan ini disebut penargetan germline (germline targeting)

Hasil dan Keterbatasan Uji pada Primata

• Sekitar 44% hewan yang divaksin menghasilkan antibodi penetralisir luas HIV dalam darah, dan jumlah antibodinya juga besar
• Melalui seluruh proses vaksinasi, respons antibodi yang tadinya sangat langka berubah menjadi respons yang relatif umum
• Dalam penelitian terkait, strategi terpisah untuk mempercepat respons antibodi vaksin juga dipublikasikan dalam makalah Nature Immunology
• Antibodi dalam darah dapat bertemu HIV dan berpotensi memblokirnya, tetapi penelitian ini tidak menguji efek pencegahan infeksi yang sebenarnya

Langkah Berikutnya Menuju Uji Klinis Manusia

• Antibodi yang dihasilkan pada hewan mirip dengan antibodi yang ditemukan pada sebagian kecil manusia yang secara alami membuat antibodi penetralisir luas
• Para peneliti menilai pendekatan ini mungkin lebih berhasil pada manusia karena karakteristik imunogenetik manusia
• Crotty Lab berencana meneliti perubahan regimen booster untuk meningkatkan tingkat respons pada hewan di atas 44%
• Imunogen priming telah dievaluasi pada manusia dalam HVTN 144, dan saat ini sedang diuji dalam uji fase 1 IAVI G004
• IAVI, Scripps Research, HIV Vaccine Trials Network, dan lembaga mitra berencana mengevaluasi seluruh regimen vaksinasi dalam studi klinis manusia mendatang

[GN⁺]

Komentar Hacker News

• Hal yang paling menarik adalah bahwa vaksin ini berupa rangkaian inokulasi yang memberi sistem imun kurikulum bertahap. Tiap suntikan sedikit berbeda dan menargetkan tahap perkembangan sel B yang berbeda; gagasan bahwa rangkaian vaksin bisa bekerja dengan cara seperti ini terasa baru dan mengesankan

  • HIV menghindari antibodi yang efektif dengan mendorong sistem imun membuat antibodi terhadap target umpan palsu yang akan segera dimutasi oleh virus
    Pada tiap tahap, sel B bertemu bentuk virus terbaru, membuat antibodi terhadap berbagai bagian, lalu diseleksi berdasarkan seberapa baik antibodi itu berikatan dengan virus. Namun dibandingkan 1 juta sel yang berikatan kuat dengan target umpan, hanya ada satu sel yang berikatan agak lemah dengan target yang benar-benar efektif, sehingga satu sel itu tidak terpilih
    Vaksin multi-dosis dengan penargetan garis germinal (germline targeting) memberikan target secara berurutan untuk merangsang sel 1 banding 1 juta itu agar terpilih. Ketika HIV sungguhan masuk, tubuh tetap merespons umpan, tetapi juga bisa menghasilkan dalam jumlah besar sel efektif yang sudah diperbanyak sebelumnya oleh vaksin
    Lebih tepatnya, sel B1 yang dimiliki semua orang harus diarahkan agar bermutasi melalui B2 dan B3 menjadi B4 yang dapat membuat antibodi HIV yang tepat. Dalam kondisi alami, tahap perantara B2 dan B3 tidak terseleksi dengan baik, sehingga tanpa intervensi hampir tidak pernah mencapai B4
  • Banyak vaksin kanker modern juga dikembangkan dengan cara seperti ini. Tujuan akhirnya adalah membuat vaksin terapeutik yang dipersonalisasi untuk menargetkan kanker tiap pasien, tetapi ada juga kanker yang tidak dapat dijangkau vaksin dan kanker yang terlalu agresif hingga mengalahkan pasien sebelum vaksin sempat membantu
  • Yang mengesankan bukan sekadar fakta bahwa vaksin multi-dosis mengarahkan respons ke epitop tertentu, melainkan fakta bahwa sistem imun terus-menerus menghasilkan antibodi baru yang menargetkan epitop yang berbeda-beda
  • Sebenarnya semua vaksin sampai batas tertentu bekerja seperti ini, dan sebagian besar pembelajaran bertahap terjadi secara alami melalui interaksi dengan patogen liar
  • Semua vaksin adalah data pelatihan yang diberikan kepada sistem imun, semacam mesin pembelajar. Sistem imun, agak mirip algoritma genetik, beradaptasi dengan target yang disajikan dengan menggabungkan komponen yang sudah dikodekan sebelumnya, membuat variasi, lalu menyaringnya
    Ini adalah sistem menakjubkan yang telah berevolusi selama sekitar 1 miliar tahun, sejak organisme multisel pertama harus melindungi diri dari infeksi

• Riset vaksin HIV memang menarik, tetapi secara praktis pencegahan penularan HIV sudah merupakan masalah yang dapat diatasi dengan inhibitor reverse transcriptase oral maupun injeksi. Jika kita cukup berinvestasi pada penyebaran PrEP secara luas dan pendidikan kesehatan masyarakat, kematian dan kerusakan kesehatan yang masih terjadi saat ini bisa dicegah
  Menunggu vaksin HIV mirip berharap fusi nuklir menyelesaikan masalah energi; solusi yang sudah ada seharusnya benar-benar dimanfaatkan

  • Dengan logika yang sama, kehamilan remaja atau kecelakaan lalu lintas juga bisa disebut sudah terselesaikan, tetapi kenyataannya masih terus terjadi. Jika semua orang selalu terinformasi dan bertindak disiplin, banyak masalah akan hilang, tetapi manusia bisa tidak tahu, melakukan kesalahan, atau karena keadaan tidak mampu mematuhi aturan
    Fakta bahwa kita masih mencari solusi justru menunjukkan bahwa ini bukan masalah yang secara praktis sudah terselesaikan. Dalam kenyataan seperti ini, vaksin adalah sarana tambahan yang sangat baik untuk mencegah penularan HIV
  • Ini hanya mendekati masalah yang terselesaikan bagi orang yang tahu sebelumnya kapan akan terpapar, punya biaya dan kemampuan menjalankan regimen, serta bisa menyiapkan PrEP setidaknya 7 hari sebelumnya
    Keunggulan vaksin adalah dapat diberikan kepada orang dewasa dan anak-anak sebelum mereka mulai aktif secara seksual, sehingga berpotensi memberi perlindungan seumur hidup. Saya juga penasaran apakah kombinasi ART dan vaksin dapat menyembuhkan orang yang terinfeksi HIV; jika bisa, itu akan menjadi pencapaian sangat besar
  • Dua faktor kunci, yaitu biaya dan kepatuhan minum obat, belum terselesaikan. Pendidikan dan stigma juga menjadi masalah; di komunitas LGBT, membicarakan status infeksi atau penggunaan PrEP/doxy secara terbuka relatif umum, tetapi di luar itu pembicaraan tidak terjadi sebanyak yang dibutuhkan, dan dokter pun sering tidak aktif mengangkatnya
    Saat ini PrEP dan doxy tidak dipandang sekadar sebagai sarana untuk melindungi diri saat aktif secara seksual, melainkan hanya sesuatu yang dipertimbangkan ketika melakukan perilaku yang disebut “berisiko”. Uang dan investasi saja tidak cukup; cara kita membicarakan seks itu sendiri harus berubah, dan di banyak negara bahkan orang yang membutuhkannya pun sulit menanggung biayanya
  • HIV hadir sebagai penyakit endemik dalam populasi primata, sehingga dapat berulang kali berpindah ke manusia, dan memang sudah beberapa kali terjadi. Penduduk di dekat hutan harus mengonsumsi PrEP setiap hari seumur hidup, tetapi mereka yang miskin dan mengandalkan satwa liar sebagai makanan kemungkinan besar tidak mampu membeli obat harian
    Jika ada vaksin sekali suntik, setidaknya penularan lintas spesies baru dapat dicegah, dan barulah upaya mengakhiri penyakit secara global bisa benar-benar didorong
  • Ini logika yang keliru: karena sudah ada satu solusi, maka solusi kedua tidak diperlukan

• Saat ini masih tahap uji klinis fase 1, dan sebagian besar vaksin HIV gagal di sini, jadi semoga berjalan baik

  • Saya pernah berinvestasi dengan harapan untung ketika vaksin Moderna masuk fase 1, tetapi tidak membuahkan hasil

• Jangan hanya mempercayai siaran pers lembaga riset. Makalah sebenarnya ada di https://www.nature.com/articles/s41586-026-10837-5, materi tinjauan sejawat di https://media.springernature.com/original/springer-static/es..., dan liputan independen dapat dilihat di https://cen.acs.org/pharmaceuticals/vaccines/hiv-vaccine-can...

• Diuji pada monyet rhesus dan efektif pada 44% di antaranya. Ini kemajuan positif, tetapi jalan menuju penerapan pada manusia masih panjang

  • Tidak harus 100% efektif pada manusia; cukup memperlambat penularan hingga angka kejadian turun dan bergerak ke arah eradikasi

• Di beberapa negara, tampaknya ada kemungkinan vaksin ini dijadikan vaksinasi wajib remaja, dengan asumsi bahkan remaja yang penyendiri pun akan melakukan hubungan seks tanpa perlindungan

• Sulit untuk berharap pada kabar vaksin HIV sebelum ada hasil pada manusia. Kabar yang menjanjikan sudah terlalu sering berakhir mengecewakan, dan pengumuman kali ini juga penuh istilah populer sehingga sulit dipahami
  Saya penasaran apakah ini vaksin tradisional yang secara fundamental berbeda dari suntikan yang bertahan 6 bulan saat ini, atau kelanjutan dari alur yang sama

  • Alasan pencapaian ini besar adalah karena mereka menemukan cara untuk menginduksi sel tertentu yang sulit dibuat tetapi mampu melawan virus secara efektif. Sebagian orang memang sudah membuat sel seperti ini, tetapi kali ini mereka berhasil mendorong tubuh untuk menghasilkannya
    Masih jauh untuk diterapkan pada manusia, tetapi ini lompatan besar; seperti mengirim Laika ke luar angkasa sebelum mengirim manusia, ini adalah tahap bermakna yang menunjukkan kemungkinan vaksin manusia di masa depan
  • Suntikan antiretroviral kerja panjang bukan vaksin

• Linimasa dari penemuan HIV/AIDS hingga pengobatan, bahkan “penyembuhan”, sangat menarik. Saya juga masih ingat jelas adegan ketika para pejabat pemerintahan Reagan secara terbuka menjadikan banyaknya korban meninggal sebagai bahan lelucon dalam pengarahan di Gedung Putih
  https://en.wikipedia.org/wiki/Timeline_of_HIV/AIDS
  Semoga sekarang ME/CFS, Long COVID, dan lebih dari 80 penyakit autoimun terkait juga dapat diselesaikan tanpa memakan waktu masing-masing 50 tahun

• Kesimpulan sebaiknya ditahan sampai terbukti bahwa manfaat kesehatan secara keseluruhan memang positif