- Studi yang mengikuti ribuan orang selama 25 tahun mengidentifikasi ketidakseimbangan protein darah pada usia paruh baya sebagai sinyal yang mungkin terkait dengan munculnya demensia di kemudian hari
- Kadar abnormal dari protein tertentu dapat menjadi ciri awal Alzheimer’s disease atau gangguan serupa
- Banyak protein yang terkait juga diketahui memiliki peran di luar otak, sehingga sinyal risiko demensia mungkin tidak terbatas hanya pada perubahan di dalam otak
- Temuan yang diamati menyoroti bahwa ketika kadar protein pada usia paruh baya keluar dari keseimbangan, hal itu terkait dengan munculnya demensia di kemudian hari
- Kondisi protein darah dapat dipandang sebagai sinyal biologis yang terkait dengan risiko demensia, tetapi sulit ditafsirkan sebagai metode diagnosis yang pasti
Keterkaitan yang teridentifikasi dalam studi pelacakan 25 tahun
- Studi yang melacak ribuan orang selama 25 tahun mengidentifikasi protein yang terkait dengan munculnya demensia
- Keterkaitan ini muncul ketika kadar protein tidak seimbang pada usia paruh baya
- Objek penelitian adalah protein yang diukur dari darah
Sinyal awal Alzheimer’s disease dan gangguan serupa
- Kadar abnormal dari protein tertentu dapat menjadi ciri awal Alzheimer’s disease atau kondisi serupa
- Namun, ini bukan penanda diagnosis yang pasti, melainkan lebih dekat pada ciri awal yang mungkin
Protein dengan peran di luar otak
- Banyak dari protein yang terkait juga berperan di luar otak
- Protein darah yang terkait dengan risiko demensia tidak selalu memiliki fungsi yang terbatas hanya pada otak
Cakupan dan keterbatasan studi
- Isi yang diberikan berfokus pada pelacakan jangka panjang terhadap ribuan orang dan keterkaitan ketidakseimbangan protein darah
- Nama protein spesifik, tingkat peningkatan risiko, akurasi pemeriksaan, dan prosedur penerapan klinis tidak disertakan
1 komentar
Pendapat di Hacker News
Penyebabnya mungkin perbedaan metabolisme dan pembuangan antara neuron dan sel glia, serta efek toksik dari perubahan tersebut dan peradangan terkait
Baru-baru ini saya menerima pendanaan sebagai PI untuk meneliti proteom darah dan hasil kognitif jangka panjang setelah stroke pembuluh besar, dengan fokus khusus pada identifikasi dini demensia pascastroke. Ini benar-benar bidang yang menarik
Ingin tahu apakah ada hipotesis kausal yang belum terbukti tetapi masuk akal seperti peradangan kronis, penyakit hati atau metabolik, mikrobioma usus yang buruk, atau berbagai faktor lain, atau apakah masih diperlukan lebih banyak data
Apakah diputar dengan sentrifus lalu plasmanya diambil dan semua protein berada di dalam larutan, atau berada di lapisan buffy coat atau lebih bawah lagi? Akan menarik jika ada penjelasan singkat tentang tepatnya di mana protein-protein ini ditemukan dan bagaimana dimurnikan
Untuk orang seperti saya yang mencoba mencari cara mengubah ketidakseimbangan ini ke arah positif, artikel tersebut menyebut protein tertentu bernama GDF15 yang sangat berkaitan dengan risiko demensia
Para peneliti menemukan total 32 protein, dan ketidakseimbangan kadarnya pada usia paruh baya sangat terkait dengan peningkatan risiko terjadinya demensia. Namun artikel itu tidak memberikan cara spesifik untuk mengatur kadar protein ini; tampaknya ini lebih merupakan penelitian untuk menemukan biomarker bagi deteksi dini dan penilaian risiko daripada intervensi terapi
GDF15, atau Growth Differentiation Factor 15, adalah protein yang diproduksi secara alami oleh tubuh. Karena merupakan sitokin yang responsif terhadap stres, ia menjadi bagian dari respons tubuh terhadap kondisi cedera atau stres, dan terlibat dalam berbagai proses fisiologis dan patologis seperti peradangan, metabolisme, dan apoptosis. Penelitian tentang pengaturan kadar GDF15 sejauh ini terutama dilakukan dalam konteks intervensi obat untuk kanker dan penyakit kardiovaskular
Karena kita belum mengetahui hubungan di antara hal-hal ini. Seperti banyak topik kesehatan dan nutrisi, saya pikir kita bisa berharap akan ada terobosan, tetapi juga perlu mengakui ketidaktahuan kita saat ini dan tidak terlalu khawatir
Jadi bisa dimulai dengan menghindarinya
https://www.uniprot.org/uniprotkb/Q99988/entry
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S01637...
Ia juga memicu sekresi insulin. Namun NSAIDs dulu juga pernah dikaitkan dengan demensia
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2690966/
Akan cukup gila jika perusahaan farmasi ternyata menyebabkan semua demensia dan Alzheimer
Dari studi-studi lain, sepertinya ada bagian yang bisa dimodifikasi. Bergantung pada gaya hidup atau lingkungan, beberapa kelompok memiliki tingkat demensia yang lebih rendah dibanding wilayah lain
Ada yang tahu apa yang bisa menyebabkan ketidakseimbangan protein semacam ini?
Ini berkorelasi dengan risiko demensia, tetapi bukan berarti langsung menyebabkan demensia. Bisa saja ini merupakan akibat yang terkait dengan penyebab mendasar demensia
Dalam kedokteran, ada banyak contoh ketika orang mencoba mengubah penanda terukur seperti ini secara langsung, tetapi tidak berhasil menyembuhkan penyakit dasarnya. Meski begitu, ini tetap bisa menjadi petunjuk berguna untuk menemukan akar penyebabnya
Penelitian yang mencari kaitan antara penyakit celiac dan kerusakan otak masih tahap awal, tetapi ada pembicaraan bahwa protein TGM6, yang umum pada orang dengan sensitivitas terkait gluten, mungkin terlibat. Masih sebatas dugaan, tetapi saya melihat diet, terutama inflamasi, bisa menjadi faktor besar. Setidaknya saya percaya ketidakpatuhan pada diet itulah yang membuat ayah saya mengalami hal tersebut
“The Effects of Different Diets on Guinea Pig Health, Hair Morphology and Blood Protein Concentration”
“Guinea pigs (Cavia porcellus) have biological similarities to humans, which make them a suitable animal model in multiple fields of research.”
https://lsmu.lt/cris/handle/20.500.12512/115773
Orang dengan ApoE4 kesulitan membersihkan peptida beta-amiloid dari otak, sehingga plak menumpuk. Bahkan pada penuaan yang sehat, pompa di sawar darah-otak menjadi kurang efisien dalam membersihkan peptida beta-amiloid, dan pada pasien Alzheimer efisiensinya turun lebih jauh
Kebocoran sawar darah-otak pada Alzheimer mungkin disebabkan oleh hilangnya perisit yang terkait usia, sementara sebaliknya astrosit tampak terlalu aktif. Ada juga penelitian yang menunjukkan bahwa memberi faktor yang disekresikan perisit atau melakukan transplantasi untuk mempertahankan fungsinya dapat menghasilkan sawar darah-otak yang lebih sehat
Jika dikaitkan dengan bagian di artikel asli yang mengatakan bahwa “regulasi yang mencegah protein amiloid dan tau menggumpal di otak pasien Alzheimer” itu penting, bagi mata non-ahli kesehatan sawar darah-otak tampak seperti faktor utama dalam regulasi protein dan peptida di dalam otak. Pada sebagian orang, termasuk mereka yang memiliki penanda genetik risiko Alzheimer, sawar darah-otak mungkin menua lebih cepat, dan akibatnya regulasi itu bisa melemah
Menurut studi pada tikus tahun 2021, menghindari konsumsi alkohol berlebihan tampaknya menjadi faktor penting bagi kesehatan sawar darah-otak: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33516661/ ; ada juga studi tahun 2022: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9204474/
Artikel asli menyebut “amyloid and tau proteins” sedangkan tulisan 2021 menyebut “amyloid beta peptide”; saya tidak begitu tahu apakah istilah-istilah ini bisa dipakai saling menggantikan dalam konteks ini, atau ada perbedaan penting yang saya lewatkan
Studi terkait: “Blood protein levels predict leading incident diseases and mortality in UK Biobank”
https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2023.05.01.23288879v...
Ini adalah preprint sebelum peer review yang dipublikasikan pada 3 Mei 2023, dan juga mencakup demensia Alzheimer
Proteom sirkulasi menunjukkan jalur biologis yang mendasari penyakit, dan studi ini meneliti hubungan antara kadar 1.468 protein Olink dengan kejadian 23 penyakit terkait penuaan serta kematian pada 49.234 peserta UK Biobank melalui penautan rekam medis elektronik selama 16 tahun. Studi ini melaporkan 3.123 asosiasi antara kadar 1.052 protein dan penyakit baru, dan 44 protein menjadi penanda untuk 8 penyakit atau lebih
Mereka membuat ProteinScores, skor berbasis protein, dan dalam test set, 8 ProteinScore meningkatkan area under the curve untuk prediksi hasil baru dalam 10 tahun melampaui kovariat usia, jenis kelamin, kesehatan, dan gaya hidup. ProteinScore untuk diabetes tipe 2 berkinerja lebih baik daripada penanda klinis HbA1c, dan model maksimum yang mencakup ProteinScore, HbA1c, serta skor risiko poligenik menunjukkan AUC 0,90 dan AUC presisi-recall 0,76
Gambar 10 protein terkait demensia Alzheimer: https://www.medrxiv.org/content/medrxiv/early/2023/05/03/202...
Ada juga aplikasi Shiny untuk melihat data protein dan penyakit: https://protein-disease-ukb.optima-health.technology
Username: ukb_disease, Password: shinyappUKB
Dari artikelnya saja tidak ada hal yang bisa disimpulkan sebagai aneh, tetapi insidensi demensia 20% terasa terlalu tinggi
Riset-riset yang muncul sekarang menarik. Dengan tes darah, tampaknya memungkinkan untuk menemukan biomarker spesifik seperti ini, lalu memberikan obat seperti donanemab lebih cepat—obat yang hasilnya lebih baik jika dimulai lebih dini.
Jika tes darah digabungkan dengan obat pencegahan atau tahap awal seperti donanemab atau lecanemab, hasilnya mungkin jauh lebih baik dibanding memulai imunoterapi saat gejala pertama terlihat.
Kalau obat yang saya pikirkan memang sama, bukankah efek sampingnya cukup berat? Seingat saya risiko perdarahan otak 30%.
Sulit. Setelah melewati usia tertentu, rasanya risiko itu mungkin layak diambil, tetapi saya tidak tahu apakah praktik medis benar-benar bekerja seperti itu. Pada akhirnya, orang tentu tidak ingin memberi obat untuk penyakit yang mungkin tidak pernah terjadi, tetapi juga tidak ingin menunggu sampai terlambat.
Saya berharap setidaknya ada terapi yang ditemukan selagi saya masih hidup.
NDST1 dalam daftar itu menarik. Pada prinsipnya, enzim ini seharusnya tidak berada dalam sirkulasi darah, jadi apa yang benar-benar terlihat kemungkinan besar adalah sinyal bahwa terjadi disregulasi aktivitas SPPL3 dalam proses terlepasnya enzim ini dari badan Golgi.
Kalau dipikir lagi, NDST1 tampaknya memiliki efek protektif, jadi mungkin ini mencerminkan meningkatnya jumlah yang terlepas karena alasan tertentu. Perlu dicek apa yang mengatur aktivitas SPPL3.
Kalau begitu, saya penasaran apakah mengonsumsi suplemen glukosamin bisa meningkatkan risiko demensia.
Tautan makalah berbayar: https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adf5681
Menurut abstraknya, berbagai proses biologis terlibat dalam patofisiologi penyakit Alzheimer dan demensia terkait, tetapi mekanisme biologis perifer yang relevan pada tahap paling awal masih terbatas pemahamannya.
Studi ini menggunakan platform proteomik berskala besar untuk meneliti hubungan antara 4.877 protein plasma pada 10.981 orang dewasa paruh baya dan risiko demensia selama 25 tahun, lalu menemukan 32 protein plasma terkait demensia yang terlibat dalam homeostasis protein, imunitas, fungsi sinaps, dan pengorganisasian matriks ekstraseluler.
Dari protein-protein ini, hubungan 15 protein dengan luaran neurokognitif yang relevan secara klinis direplikasi dalam dua kohort independen, dan 12 dari 32 protein terkait dengan biomarker cairan serebrospinal untuk penyakit Alzheimer, neurodegenerasi, dan neuroinflamasi. Delapan protein kandidat diekspresikan secara abnormal pada jaringan otak postmortem pasien Alzheimer, tetapi beberapa protein yang paling kuat terkait dengan risiko demensia, seperti GDF15, tidak terdeteksi dalam sampel jaringan otak ini.
Dalam analisis jaringan, tanda protein risiko demensia pada orang dewasa paruh baya sekitar 20 tahun sebelum timbulnya demensia ditandai oleh disregulasi jalur imunitas dan homeostasis protein/autofagi tertentu, dan sekitar 10 tahun sebelumnya oleh koagulasi abnormal serta sinyal komplemen. Melalui randomisasi Mendel dua-sampel dua-arah, 9 protein kandidat divalidasi secara genetik sebagai penanda penyakit Alzheimer pada paruh baya, dan kausalitas SERPINA3 dalam patogenesis Alzheimer diinferensikan.
Ini secara harfiah tampak seperti penyebab yang sama dengan “demensia anak”. Demensia anak diketahui disebut demikian karena penyebabnya berbeda tetapi gejalanya mirip, dan penyebabnya adalah kelainan genetik yang membuat protein menumpuk di jaringan saraf dan otak.
Selama ini dianggap berbeda, tetapi mungkin saja tidak.
Ada kalimat bahwa “Yu dan timnya sebelumnya menemukan bahwa orang dengan penyakit imun lebih rentan terhadap Alzheimer di kemudian hari”; apakah ini juga mencakup masalah autoimun seperti alergi yang muncul selama hidup?
[2] Zhang, Y.-R. et al. Alzheimers Res. Ther. 14, 130 (2022)